In silico design, synthesis and evaluation of a less toxic octinoxate alternative with suitable photoprotection properties

Abstract

La exposición excesiva a los rayos UV provoca diversas patologías cutáneas, como quemaduras solares, fotoenvejecimiento y carcinogénesis. En la actualidad, el uso de filtros solares es el factor más importante para proteger la piel de los daños fotoinducidos. El octinoxato es un filtro UV de uso común, pero su uso se ha vuelto controvertido porque actúa como disruptor endocrino tanto en humanos como en animales marinos. La investigación se ha basado en la biotecnología, los estudios de relación estructura-actividad (SAR) y la química combinatoria para encontrar filtros UV nuevos y menos tóxicos. Sin embargo, no existen ejemplos actuales que describan las posibles aplicaciones de las técnicas in silico para la obtención de estos compuestos. Así pues, en este proyecto se trató de diseñar un análogo del octinoxato que pudiera utilizarse como alternativa fotoprotectora menos tóxica, pero igualmente eficaz, mediante el cribado virtual basado en ligandos (LBVS). Diseñamos 213 moléculas nuevas basadas en la fracción (E)-cinamoil del octinoxato, pero sólo 23 resultaron ser menos tóxicas que el compuesto original. A continuación, se construyó un modelo basado en una red neuronal artificial (RNA) para predecir la absortividad molar de esas 23 moléculas, y se eligió para la síntesis la molécula que presentaba una absortividad molar similar a la del octinoxato (análogo 4, 3-fenilpropil (E)-3-(4-metoxifenil)acrilato). La síntesis del análogo 4 dio como resultado un rendimiento del 90%, y a continuación se evaluaron sus propiedades fotoprotectoras, su lipofilia y su citotoxicidad. El análogo 4 absorbió radiación UV en el rango de 250-340 nm, y presentó una absortividad molar de 36,155 M - 1cm-1. Su lipofilia se evaluó con RP-HPLC, dando como resultado un logkw de 2,49 y su CL50 fue mayor que la del octinoxato (67,41 nM frente a 45,67 nM). Por lo tanto, los resultados mostraron que el cribado virtual basado en ligandos es una estrategia eficaz para el desarrollo de nuevos filtros UV orgánicos, ya que guió el diseño de análogos menos tóxicos y señaló el análogo con más probabilidades de presentar propiedades UV similares a las del octinoxato. En este caso, el análogo 4 es una alternativa prometedora a su compuesto original, ya que demostró ser más eficaz y menos tóxico.