O papel da farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK) no reposicionamento de fármacos contra COVID-19: uma revisão bibliográfica.

Abstract

A Farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK, sigla em inglês para Physiologically based Pharmacokinetics) é uma ferramenta de modelagem e simulação matemática constituída por equações diferenciais que representam o movimento do fármaco ou xenobiótico nos diferentes tecidos de um organismo ao longo do tempo. Os modelos PBPK são construídos por meio de compartimentos que representam os diferentes tecidos e órgãos e ligados entre si pelo fluxo sanguíneo. Estes modelos permitem a predição de perfis de concentração plasmática e de parâmetros farmacocinéticos para uma determinada substância e/ou seus metabólitos para simular protocolos de tratamento em condições pré-estabelecidas e predizer o efeito de interações fármaco-fármaco, predizer a disposição cinética em populações especiais, dentre outras diversas aplicações. A pandemia de COVID-19, doença causada pelo vírus SARS-CoV-2, estimulou toda a comunidade científica a buscar por tratamentos eficazes e seguros para a doença, apostando no reposicionamento de fármacos, devido a grande quantidade de informações já existentes. Neste sentido, a modelagem e simulação PBPK se mostra uma ferramenta muito vantajosa, pois permite a incorporação de informações de estudos clínicos disponíveis na literatura sobre o fármaco a ser reposicionado, informações sobre a doença e assim aprimorar modelos para aumentar a capacidade preditiva dos modelos. O objetivo deste trabalho de conclusão de curso foi revisar os dados da literatura relacionados ao uso da modelagem e simulação PBPK no reposicionamento de fármacos contra COVID-19. Foram revisados trabalhos relacionados ao uso de azitromicina, hidroxicloroquina, cloroquina e ivermectina, uma vez que estes fármacos foram considerados candidatos contra COVID-19. A modelagem e simulação PBPK associadas a estudos que relacionam quantitativamente a farmacocinética com biomarcadores de resposta (PK-PD) são de grande relevância para avaliar a eficácia e segurança para o reposicionamento de fármacos e tem sido amplamente utilizada na busca de tratamentos para a COVID-19.

Physiologically based pharmacokinetics (PBPK) is a mathematical modeling and simulation tool consisting of differential equations to define drug or xenobiotic disposition in different tissues of an organism over time. PBPK models are built through compartments that represent the different tissues and organs linked by the blood flow. These models allow the prediction of plasma concentration profiles and pharmacokinetic parameters for a given drug and/or its metabolites to simulate treatment protocols under pre-established conditions and to predict the effect of drug-drug interactions, to predict the kinetic disposition in special populations, among other various applications. The COVID-19 pandemic, a disease caused by the SARS-CoV-2 virus, encouraged the entire scientific community to seek effective and safe treatments for the disease, betting on the repositioning of drugs, due to the large amount of information that already exists. In this sense, PBPK modeling and simulation proves to be a very advantageous tool, as it accounts for information from clinical studies available in the literature, information about the disease to increase the predictive capacity of the models. The aim of this work was to review literature data related to the use of PBPK modeling and simulation in repositioning drugs against COVID-19. Studies related to the use of azithromycin, hydroxychloroquine, chloroquine and ivermectin were reviewed, since these drugs were considered candidates against COVID-19. PBPK modeling and simulation associated with studies that quantitatively relate pharmacokinetics with response biomarkers (PK-PD) are of great relevance to assess efficacy and safety for drug repositioning and it has been widely used in the search of new treatments for COVID-19.