Análisis computacional de metabolitos de Plantago major L. como futuros candidatos a fármacos antiinflamatorios

Abstract

El objetivo de la presente investigación científica fue identificar entre los metabolitos activos con actividad antiinflamatoria reportados, presentes en las hojas de Plantago major L., el mejor candidato a fármaco activo sobre ciclooxigenasa-2 (COX-2). Para ello se inició la investigación con una búsqueda bibliográfica en diversos buscadores como: Google Académico, PubMed y ScienceDirect, usando como palabras claves y conectores booleanos; “Plantago major” AND “Antiinflamatory”. Producto de la búsqueda se identificaron 7 metabolitos a los que se les atribuía el efecto antiinflamatorio de Plantago major L. (llantén); Aucubina, baicaleína, hispidulina, ácido oleanólico, ácido glicirrético, ácido ursólico y sitosterol. Posteriormente usando el servidor I-Tasser se realizó la predicción tridimensional de los targets seleccionados (ciclooxigenasa-2), cuyas secuencias fueron extraídas de la base de datos NCBI. Se seleccionó la predicción tridimensional con el mejor C-Score. Toda secuencia óptima fue corroborada con cristales previamente seleccionados de la base de datos Protein Data Bank mediante el uso del programa Pymol 2.4. Por otro lado, las estructuras de los ligandos fueron preparadas para el Docking Molecular mediante el uso del programa Open Babel. Entonces teniendo la estructura del target y de los ligandos, se usó el programa AutoDock Vina para realizar el Docking molecular. Los análisis se repitieron 50 veces para obtener los valores más cercanos a la realidad. De este modo se pudo obtener la energía de afinidad (EA) de las 7 moléculas y la del ácido mefenámico -6.9, que fue considerada como molécula control, de las cuales solo 3 resultaron tener afinidad por dicho receptor: aucubina, baicaleína e hispidulina, al presentar una EA de -5.8, -6.0 y -5.0 respectivamente. Los análisis farmacodinámicos, farmacocinéticos y fisicoquímicos de las tres moléculas y del ácido mefenámico se realizaron mediante los servidores SwissADME y pkCSM. Concluyendo que al tener una menor cantidad de inhibiciones hacia CYP3A4, tener un tiempo de vida media aparentemente aceptable, no tener toxicidad, tener un mayor porcentaje de absorción, tener una energía de afinidad mucho más alta, una interacción hacia SER516, no tener violaciones a la regla de Lipinski, un logP elevado o ligeramente lipófilo y por tener el menor valor de accesibilidad sintética, baicaleína fue la mejor molécula elegida en esta investigación como candidata a fármaco antiinflamatorio

The research aimed to identify among the active metabolites with reported anti-inflammatory activity, present in the leaves of Plantago major L., the best candidate for active drug on cyclooxygenase-2 (COX-2). For this, the investigation began with a bibliographic search in some databases such as Academic Google, PubMed, and ScienceDirect, using Boolean connectors and keywords such as "Plantago major" AND "Antiinflammatory". Seven metabolites as a result of the search were identified to which the anti-inflammatory effect of Plantago major L. (plantain) was attributed: Aucubin, baicalein, hispidulin, oleanolic acid, glycyrrhetic acid, ursolic acid, and sitosterol. Subsequently, using the I-Tasser server, the three-dimensional prediction of the selected targets (cyclooxygenase-2) was performed, whose sequences were obtained from the NCBI database. The three-dimensional prediction was selected with the most optimal C-Score. Every optimal sequence was corroborated with crystals previously selected from the Protein Data Bank database by using the Pymol 2.4 program. On the other hand, the ligand structures were prepared for Molecular Docking by using the Open Babel program. Then, having the structure of the target and the ligands, the AutoDock Vina program was used to carry out molecular docking. The analyzes were repeated 50 times to obtain the values closest to reality. In this way it was possible to obtain the affinity energy (EA) of the 7 molecules and that of mefenamic acid -6.9, which was considered as a control molecule, of which only 3 were found to have an affinity for said receptor: aucubin, baicalein, and hispidulin presenting an EA of -5.8, -6.0 and -5.0 respectively. The pharmacodynamic, pharmacokinetic, and physicochemical analyzes of the three molecules and mefenamic acid were performed using the SwissADME and pkCSM servers. Concluding that by having a lower number of inhibitions towards CYP3A4, having an apparently acceptable half-life, not having toxicity, having a higher absorption percentage, having much higher affinity energy, an interaction towards SER516, not having violations to the Lipinski rule, a high or slightly lipophilic logP and because it had the lowest synthetic accessibility value, baicalein was the best molecule chosen in this research as a candidate for an anti-inflammatory drug.