Rol del lactato en el mecanismo de activación de las neuronas POMC.

Abstract

Las neuronas POMC, una población de neuronas anorexigénicas presentes en el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo, regulan diversos procesos como la termogénesis, homeostasis de la glucosa gasto energético y la conducta alimentaria. Reportes previos indican que la actividad de las neuronas POMC puede ser regulada por glucosa a través de mecanismos intracelulares, pero poco se sabe acerca de su regulación mediada por metabolitos derivados de la glucosa como el lactato. Además de su papel energético, creciente evidencia ha sugerido que el lactato también puede actuar como una molécula de señalización, mediada por el receptor activado por lactato, conocido como receptor de ácido hidroxicarboxílico 1 (HCAR1). En la presente tesis, utilizamos un método de genética condicional en modelos de ratón que expresan la recombinasa CRE para marcar a las neuronas POMC mediante fluorescencia y así evaluar su sensibilidad al L-lactato y moléculas relacionadas, utilizando registros electrofisiológicos. Evidenciamos que el 80% de neuronas POMC en el ARC fueron excitadas por L-lactato. Además, una población de neuronas POMC también fue despolarizada por su estereoisómero D-lactato, así como por un agonista específico para HCAR1, el 3-chloro-5-hydroxybenzoic acid (3Cl-HBA), indicando que la excitación producida por lactato en las neuronas POMC está mediada por la activación de este receptor. De manera interesante, en una subpoblación de neuronas POMC excitadas por L-lactato, este efecto fue sensible a un inhibidor de transportadores de monocarboxilatos(MCTs), lo que sugiere que la excitación mediada por lactato también puede ocurrir por una acción intracelular. Utilizando inmunohistoquímica en cortes hipotálamo se demostró que HCAR1 está ausente en las neuronas POMC, lo que fue confirmado a través de RT-PCR obtenido de neuronas POMC aisladas por FACS de ratones transgénicos POMC-EGFP. La inmunolocalización de HCAR1 en el ARC muestra que se localiza en astrocitos hipotalámicos que están próximos a neuronas POMC, lo que sugieren que el L-lactato puede producir una activación de las neuronas POMC de manera indirecta mediado por HCAR1 expresado en astrocitos. Estos resultados delinean un nuevo mecanismo mediado por lactato para la comunicación intercelular astrocito-neurona en el hipotálamo.