Impacto biológico del proto-oncogen c-fos en células madres/progenitoras neurales

Abstract

c-Fos es una proteína codificada por un gen perteneciente a la familia de genes de expresión inmediata temprana. Junto a otras proteínas (Fra- 1, Fra-2, FosB y AF0sB), c-Fos es miembro de una familia de factores de transcripción que forma hetero-dímeros con proteínas pertenecientes a la familia Jun, para así constituir el factor de transcripción tipo AP-1. Como factor de transcripción, c-Fos regula la expresión de diversos genes blanco, pero además de su función nuclear, a nivel citosólico activa enzimas claves de la vía de síntesis de fosfolípidos, incrementando la misma. A pesar de su reconocida participación en eventos de proliferación, diferenciación y apoptosis, ratones knock-out para este proto-oncogén resultan viables, por lo que constituyen un modelo adecuado para el estudio del rol de esta proteína en el desarrollo y funcionalidad de los diferentes órganos y sistemas. Teniendo en cuenta las alteraciones de comportamiento que presentan los ratones c-fos -/- y la reducción en el tamaño de su corteza cerebral respecto a los animales wild-type, se evaluó la importancia de c-Fos para el adecuado funcionamiento de las células madres/progenitoras neurales (NSPCs) localizadas en la corteza cerebral en desarrollo de embriones c-fos +/+ y c-fos -/-. El análisis in vivo muestra una reducción de -15% en el espesor de la corteza cerebral en embriones c-fos -/- de 14.5 días de gestación comparado a los embriones c-fos +/+, lo cual se relaciona con una disminución en el número de células diferenciadas y un incremento en la muerte celular por apoptosis en la zona ventricular. No se observaron diferencias en la tasa de mitosis celular, aunque el ángulo de división mitótico resulta ser predominantemente vertical en los embriones c-fos -/-, sugiriendo una menor tendencia de las NSPCs c-fos -/- a diferenciar. Al evaluar el rol molecular de c-Fos en términos de su actividad como factor de transcripción y como activador de la síntesis de lípidos, a partir de extractos de la corteza cerebral en desarrollo, se encuentran diferencias en el contenido y composición del factor de transcripción AP-1, sin observar cambios significativos en la marcación de fosfolípidos. Los resultados obtenidos permiten postular a c-Fos como una proteína que, por medio de su función nuclear como factor de transcripción, participa en la regulación de la neurogénesis embrionaria.