Antecedentes: La combinación de múltiples agentes incluyendo el litio, los estabilizadores del ánimo y los antipsicóticos, representa la estrategia más común en el tratamiento del trastorno bipolar. La falta de respuesta, la irrupción de nuevos episodios durante un adecuado tratamiento de mantención, el deterioro funcional incluyendo la re-hospitalización, los intentos de suicido y la intolerancia a la medicación se consideran criterios clínicos de inclusión para establecer la resistencia al tratamiento en el trastorno bipolar. En el trastorno bipolar, la Clozapina como terapia única o en tratamiento combinado, se mantiene como un agente de segunda línea eficaz, con pocos datos clínicos disponibles, incluyendo principalmente períodos cortos de observación, muestras pequeñas y ensayos no controlados. Métodos: Analizamos datos clínicos en forma retrospectiva de cinco pacientes mujeres bipolares refractarias que se sometieron a tratamiento combinado que incluyó antipsicóticos atípicos. Debido a resistencia a este tratamiento de primera línea, se indicó Clozapina como antipsicótico asociado al tratamiento. Se establecieron períodos de análisis equivalentes para cada paciente, previo y durante el uso de Clozapina. Estos períodos se extendieron de 8 meses a 5 años y 2 meses. Resultados: La dosis diaria promedio de Clozapina fue de 260 mg. No se observaron efectos adversos. Los días de hospitalización totales disminuyeron de 979 días a 118 días y los intentos de suicidio disminuyeron de 14 episodios en el período previo a Clozapina a 1 episodio durante el período de tratamiento con Clozapina. En tres pacientes no se informó de re-hospitalizaciones ni de intentos de auto agresiones con el tratamiento agregado de Clozapina. Conclusión: La eficacia de Clozapina en pacientes bipolares con resistencia al tratamiento debiera considerarse como una opción de segunda línea en terapia combinada con respuesta insuficiente. Los beneficios terapéuticos de Clozapina pueden incluir la potencial disminución de la conducta auto-agresiva enpacientes bipolares como en esquizofrenia y en el trastorno esquizoafectivo.