Avaliação do padrão de inativação do cromossomo X e sua possível relação com a manifestação clínica de mulheres heterozigotas para a Doença de Fabry

Abstract

Introdução: A Doenca de Fabry (DF) e uma doenca de deposito lisossomico de heranca ligada ao cromossomo X, causada pela defiCiência da enzima alfa-galactosidase A. Esta defiCiência enzimatica, que provoca um acumulo de glicoesfingolipideos nao metabolizados, resulta em um quadro progressivo de sintomas com acometimento principalmente cardiaco, renal e cerebrovascular. Mulheres heterozigotas para a DF apresentam muitas vezes quadros tao graves quanto aqueles apresentados pelos homens hemizigotos, e os motivos que levam a esta manifestacao clinica ainda sao incertos. Dentre os mecanismos propostos esta o desequilibrio na inativacao do cromossomo X (ICX), mas os estudos que ja realizaram esta investigacao ainda nao mostram um consenso. A fim de tentar aprofundar a investigacao sobre os mecanismos moleculares que resultam na sintomatologia apresentada pelas mulheres com DF, este estudo visou a investigar o padrao de ICX em portadoras de DF do Brasil e correlacionar este fenomeno com dados referentes a sintomatologia, idade e mutacao causadora da DF. Metodos: Apos extracao do DNA de sangue periferico o padrao de ICX foi avaliado atraves de ensaio HUMARA, tecnica baseada na avaliacao do padrao de metilacao do gene receptor de androgeno (AR) para estimar a proporcao de ICX. As informacoes clinicas e demograficas das voluntarias com DF foram obtidas a partir de consulta ao banco de dados Fabry Registry. Resultados: Das 23 mulheres heterozigotas para DF avaliadas, uma foi identificada como homozigota para o gene AR. Das 22 restantes, seis apresentaram ICX randomica e 16 apresentavam algum grau de desequilibrio de ICX (72,7%), sendo sete com desequilibrio leve (65:35 ate 80:20) e nove com desequilibrio elevado (acima de 80:20). Destas 16 amostras com algum grau de desequilibrio de ICX, 10 delas (62,5%) tinham o alelo mutado do gene alfa-galactosidase A (GLA) preferencialmente inativado. Nao foi observada associacao entre a gravidade do sintoma apresentado e a proporcao de ICX (2(0,05; 2)=1,31; p=0,519) nem entre o tipo de mutacao para a DF e a proporcao de ICX (2(0,05; 4)=5,12; p=0,276). Foi identificada a ocorrencia de recombinacao genica em entre os genes AR e GLA em 4 das 23 mulheres com DF e este fenomeno nao e citado nos trabalhos que avaliam ICX na DF. Conclusao: o presente estudo reforca a ideia de que um desequilibrio no padrao de ICX tem um papel no mecanismo da doenca, mesmo que este nao seja o unico fator que contribui para o surgimento dos sintomas nas eterozigotas para DF