Investigação De Reguladores Chaves Da Transição Epitélio-Mesênquima E Do Fenótipo Stem Cell-Like Em Fases Distintas Da Progressão Do Melanoma

Abstract

Melanoma represents the most aggressive neoplastic form among all types of dermatological cancers. Primary cutaneous melanoma arises from malignant transformation of melanocytes and it has a high potential for cure when early diagnosed. However, its clinical endpoint, the metastatic melanoma, has the worst prognosis due to resistance to available treatments and hence it is responsible for most of deaths related to skin cancer. These facts have been encouraged researchers to better understand the melanoma biology for decades. The complexity behind biological insights from the development of this neoplasm comes from the heterogeneous behavior of disease and the phenotypic plasticity from cells that make up this tumor. It is known that the loss of homeostatic balance between keratinocytes and melanocytes contributes to onset of melanoma. At this point, genetic and epigenetic events are observed in response to environmental interference, facilitating the activation of different process, as epithelial-mesenchymal transition (EMT) and the emergence cancer stem cells (CSC), to lead cellular adaptation. In a linear murine model of melanoma genesis developed in our laboratory, it was observed that the acquisition of the metastatic phenotype occurred after a chromatin reorganization during initial phases of malignant transformation. Our data indicate the acquisition of less differentiated cell marks, including the presence of factors such as Chd1, Nanog, Sox2, Jarid1b. In addition, we suggested the activation of a partial EMT program due to the expression of classical EMT markers and effectors which was observed in a heterogeneous pattern throughout the model. We also demonstrated different effects of EMT regulators, Snai1 and Slug, on the cell motility among the distinct stages of melanoma progression. In our model, it seems that Snail is associated with earlier stages of progression, probably involved in the modulation of a new phenotype, more amenable to malignant transformation or adaptation, whereas Slug is more important to maintain a more aggressive migratory phenotype, allowing the acquisition of the invasion ability. This study emphasizes the importance of the constant scientific advance on these and other events along the tumor development, as well as the potential mechanisms and pathways that lead to their activation, bringing relevant molecular information on the onset and progression of malignant melanoma. The better understanding of the biological events of cancer stimulates the development of new tools for early diagnosis and more effective treatment approaches which will allow us to slow up the melanoma progression and, maybe in future, to prevent the show up this pathology.

Dentre os tipos de cânceres dermatológicos, o melanoma representa a forma neoplásica mais agressiva. Originado da transformação maligna dos melanócitos, o melanoma cutâneo primário apresenta alto potencial de cura quando diagnosticado precocemente, contudo, seu extremo clínico, o melanoma metastático, detém o pior prognóstico sendo o tipo tumoral mais resistente aos tratamentos disponíveis e responsável pela maioria dos óbitos relacionados ao câncer de pele. Estes fatos, há décadas, têm incentivado pesquisadores a melhor compreender sua biologia. Muito dessa complexidade se deve ao caráter heterogêneo desta doença e a potencial plasticidade fenotípica também dificulta o delineamento biológico desta neoplasia. A perda do delicado equilíbrio homeostático entre queratinócitos e melanócitos contribui para o surgimento do melanoma e eventos genéticos e epigenéticos são observados como resposta à adaptação celular às interferências ambientais, levando, por exemplo, à ativação do processo de transição epitélio-mesênquima (EMT) e, possivelmente ao surgimento de células tronco de câncer (CSC). Em modelo murino linear de gênese do melanoma desenvolvido em nosso laboratório foi observado que a aquisição do fenótipo metastático ocorreu após reorganização da cromatina nas fases iniciais da transformação maligna, sendo esta revertida em etapa mais avançada da progressão tumoral. Dados indicam a aquisição de características de células menos diferenciadas, pela presença de fatores como Chd1, Nanog, Sox2, Jarid1b. Além disso, a ativação de mecanismos similares ao programa EMT, devido à expressão de marcadores e efetores clássicos da EMT, observados de forma heterogênea ao longo do modelo, sugere um processo de EMT parcial. Demonstramos efeitos distintos dos reguladores de EMT Snai1 e Slug, principalmente quanto ao processo de motilidade celular, nas linhagens que correspondem a etapas distintas da progressão do melanoma. Em nosso modelo, Snai1 parece estar associado aos estágios iniciais da progressão, possivelmente envolvido na modulação de um novo fenótipo mais favorável à transformação ou adaptação maligna, enquanto que Slug seria mais necessário para a manutenção de um fenótipo migratório mais agressivo, permitindo uma evolução para a habilidade de invasão. Os achados desse estudo ressaltam a importância do constante avanço científico acerca destes e outros eventos ao longo do desenvolvimento tumoral, assim como os potenciais mecanismos e vias que levam à ativação dos mesmos, trazendo informações moleculares relevantes sobre o surgimento e a progressão do melanoma maligno. A melhor compreensão quanto aos eventos biológicos do melanoma estimula o surgimento de novas ferramentas para o diagnóstico precoce e abordagens de tratamento mais eficazes que futuramente nos permitiram impedir a adaptação e progressão desta patologia.