doctoralThesis
Caracterização e incremento da cinética de dissolução do Protótipo Epiisopiloturina: uma abordagem físico-química
Autor
VIEIRA, Amanda Carla Quintas de Medeiros
Institución
Resumen
A pilocarpina é um fitofármaco extratído do Jaborandi, utilizado no mundo inteiro. Toneladas de folhas de jaborandi são empregadas na extração da pilocarpina, que possui rendimento de 0,5 a 1%, gerando grandes volumes de biomassa. Desta biomassa, a epiisopiloturina (EPI) é o alcalóide de maior rendimento, e estudos recentes tem demonstrado sua promissora atividade anti-leishmaniose, anti-esquistossomose, anti-inflamatória e protetora gástrica. Entretanto, trabalhos reportam sua limitada solubilidade aquosa e suas características físico-químicas são pouco conhecidas. Assim, este trabalho objetivou elucidar essas características e desenvolver dispersões sólidas (DS) para incremento da sua cinética de dissolução. Para tal, foram investigadas suas características físico-químicas no estado sólido, quanto ao ponto de fusão (221,72-228,24ºC) e de decomposição (224 °C), além dos parâmetros da cinética de termólise (Ea = 88,95 kJ.mol⁻¹ e ordem de reação 1), e ao perfil cristalino por DRX. EPI também foi caracterizada quando em solução, sendo caracterizada como muito pouco solúvel em água (pH 6,8), tanto pela solubilidade de equilíbrio (Ceq) quanto pela taxa de dissolução intrínseca, mesmo permanecendo majoritariamente ionizada durante todo o TGI (pKa = 7,46 ± 0,29). As DS, obtidas com os polímeros HPMCAS, Eudragit L100-55, PVP K-30 e HPMC, foram profundamente estudadas quanto a miscibilidade, aplicando-se os parâmetros de Hansen e Florry-Huggins, mas este trabalho demonstrou que a análise do tempo de indução trouxe resultados mais realísticos, podendo esse parâmetro ser aplicado em outros sistemas semelhantes. A caracterização das DS demonstraram a formação de solução sólida para todos os sistemas contendo 10% de EPI. A análise de IV mostrou interações em todos os sistemas, exceto para o HPMC. Os melhores sistemas obtidos foram a base de HPMCAS e PVP K-30, cujas AUC foram maiores que a EPI cristalina em 10,57; 4,3; 2,19 vezes para 10, 20 e 30% de EPI na DS com HPMCAS; e 12,04; 5,54; e 5,46 vezes para 10, 20 e 30% de EPI na DS com PVP K-30. Na estabilidade acelerada, chama-se atenção para higroscopicidade do PVP K-30, que inviabilizou as análises, embora tenha demonstrado ausência de cristais até 1 mês de avaliação por microscopia de polarização, evidenciada para a DS HPMCAS 10% no 12º dia. Estimou-se aqui uma perda média na ED% de 0,1347% e 0,23% por dia para as DS HPMCAS 10 e 30%, respectivamente. Assim, conclui-se que este trabalho contribuiu com o conhecimento sobre a EPI, fornecendo uma ideia do seu funcionamento no corpo, além de trazer contribuições aprofundadas a respeito da obtenção racional de dispersões sólidas e análise da miscibilidade, culminando na obtenção de dois sistemas com o mais alto grau de dispersão (nível molecular), com incremento da AUC de até 12 vezes. Acrescenta-se, ainda, que apesar de os achados apresentados nesse trabalho contribuírem para acelerar a aplicação do protótipo na terapêutica, incentivando toda a cadeia produtiva e a economia nacional, eles não se limitam a este alcaloide, podendo também servir de suporte para diversos outros compostos farmacêuticos. CAPES Pilocarpine is a phytopharmaceutical extracted from Jaborandi, which has been used worldwide. Tons of jaborandi leaves are used in the extraction of pilocarpine, which yields from 0.5 to 1%, generating large volumes of biomass. From this, epiisopiloturine (EPI) is the alkaloid with the highest yield. Recent in vivo and in vitro studies have shown promising antileishmaniasis, anti-schistosomiasis, anti-inflammatory and gastric protective effects of EPI, however, studies have reported limited aqueous solubility and their physico-chemical characteristics are poorly understood. Thus, this work aimed to characterize the prototype and obtain solid dispersions (SD) to increase its dissolution kinetics. For this purpose, its physicochemical characteristics in the solid state were investigated, as well as the melting point (221.72-228.24ºC) and decomposition temperature (224ºC), in addition to the kinetic parameters of thermolysis (Ea = 88.95 KJ.mol-1 and order of reaction 1), and to the crystalline profile by XRD. EPI was also characterized as being very poorly soluble in water (pH 6.8), both by the equilibrium solubility (Ceq) and by the intrinsic dissolution rate, even though it remained mostly ionized throughout the TGI (pKa = 7.46 ± 0.29). The SD were obtained with the polymers HPMCAS, Eudragit L100-55, PVP K-30 and HPMC, were thoroughly studied for miscibility by applying the Hansen and Florry-Huggins parameters, but in this work it is demonstrated that the induction time has brought more realistic results, and this parameter can be applied in other similar systems. The characterization of SD demonstrated the formation of a solid solution for all systems containing 10% of EPI. The analysis of IR showed interactions in all systems, except for HPMC. The best systems obtained here were based on HPMCAS and PVP K-30, whose AUC were higher than the crystalline EPI in 10.57; 4,3; 2.19 times for 10, 20 and 30% of EPI on HPMCAS-based SD; and 12.04; 5.54; and 5.46 times for 10, 20 and 30% EPI on PVP K-30-based SD. Under accelerated stability, we call attention to hygroscopicity of PVP K-30, which impaired the analyzes, although it showed absence of crystals up to 1 month of evaluation by polarization microscopy, evidenced for the 10% HPMCAS-based SD on the 12th day. An average loss in DE% of 0.1367% and 0.23% per day for the 10 and 30% HPMCASbased SD, respectively, was estimated here. Thus, it is concluded that this work contributed to the knowledge about EPI, providing some insights of its functioning into the body, as well as providing in-depth contributions on the rational obtaining of solid dispersions and miscibility analysis, which leds to the achievement of two systems with the highest degree of dispersion (molecular level), with AUC`s increasement of up to 12 times. It is also added that although the findings presented in this work contribute to accelerate the application of the prototype in the therapy, stimulating the entire production chain and the national economy, they are not limited to this alkaloid and can also serve as support for several others pharmaceutical compounds.