Introducción: Las asimetrías funcionales de la corteza prefrontal son un importante parámetro predictor del estilo afectivo. Consecuentemente, diversos trastornos del afecto se asocian a diferencias individuales en dicho índice. En ese contexto, el trastorno depresivo mayor puede ser caracterizado por patrones anormales de activación de la corteza prefrontal izquierda. Material y métodos: Apoyados en los datos experimentales relevantes se presentan los fundamentos de un modelo del trastorno depresivo mayor que enfatiza los aspectos funcionales de la corteza cerebral. Conclusiones: Tanto el diagnóstico, como el tratamiento de la depresión dependen de nociones adecuadas de su etiología. Dada la heterogeneidad del paciente depresivo, así como los múltiples factores psicofisiológicos asociados, se propone una estrategia de investigación que considera marcadores objetivos para guiar el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico