Artigo de Periódico
Desing and synthesis of potent anti-trypanosoma cruzi agents new thiazoles derivatives which induce apoptotic parasite death
Fecha
2017Autor
Elany Barbosa da Silva
Marcos Veríssimo de Oliveira Cardoso
Carlos Alberto de Simone
Valéria Rêgo Alves Pereira
Ana Cristina Lima Leite
Dayane Albuquerque Oliveira e Silva
Arsênio Rodrigues Oliveira
Carlos Henrique da Silva Mendes
Thiago André Ramos Dos Santos
Aline Caroline da Silva
Maria Carolina Acioly de Castro
Rafaela Salgado Ferreira
Diogo Rodrigo Magalhães Moreira
Institución
Resumen
A doença de Chagas, causada pelo protozoário cinetoplastídeo Trypanosoma cruzi, continua sendo uma importante causa de doença e morte prematura e estima-se que 6 milhões a 7 milhões de pessoas estejam infectadas em todo o mundo. Embora as opções de quimioterapia sejam limitadas, apresentam sérios problemas, como baixa eficácia e alta toxicidade. O T. cruzi é suscetível aos tiazóis, tornando essa classe de compostos atraentes para o desenvolvimento de drogas. Anteriormente, os tiazóis resultavam em um aumento na concentração de anticorpos anti-T. cruzi em comparação com tiossemicarbazonas. Aqui, relatamos o planejamento estrutural, síntese e anti-T. cruzi avaliação de novos derivados tiazólicos (3a-m e 4a-m), desenhados a partir de hibridização molecular associada ao bioisosterismo não clássico. Ao variar os substituintes ligados aos anéis fenil e tiazol, observou-se que os substituintes retêm, aumentam ou aumentam muito seus anticorpos anti-T. cruzi, em comparação com as tiossemicarbazonas correspondentes. Na maioria dos casos, substituintes retiradores de elétrons, como bromo, grupos 3,4-dicloro e nitro, aumentaram muito a atividade antiparasitária. Especificamente, foram identificados novos tiazóis que inibem a proliferação de epimastigotas e são tóxicos para tripomastigotas sem afetar a viabilidade dos macrófagos. Esses compostos também foram avaliados contra a cruzaína. No entanto, a inibição desta enzima não foi observada, sugerindo que os compostos atuam por meio de outro mecanismo. Além disso, o exame da morte celular de T. cruzi mostrou que essas moléculas induzem a apoptose. Em conclusão, com exceção dos compostos 3h e 3k, todos os derivados tiazólicos avaliados apresentaram maior atividade citotóxica contra as formas tripomastigotas do que o medicamento de referência benznidazol, sem afetar a viabilidade dos macrófagos. Os compostos 4d e 4k foram destaques, CC50 = 1,2 e 1,6 μM, respectivamente. Mecanicamente, esses compostos não inibem a cruzaína, mas induzem a morte celular do T. cruzi por processo apoptótico, sendo considerado um bom ponto de partida para o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos anti-Chagas.