Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil) etilaminas y aldehídos no enolizables competencia entre las reacciones de Betti y de Pictet-Spengler

Abstract

La reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilamina (tiramina) y aldehídos no enolizables (aromáticos, heteroaromáticos y α,β-insaturados) condujo a la formación de las respectivas bases de Schiff con rendimientos moderados, que se explican por la baja densidad electrónica en el átomo de nitrógeno de tiramina en comparación con fenetilamina, su análogo no hidroxilado, con la que se obtienen también bases de Schiff por reacción con aldehídos no enolizables con rendimientos mucho mayores. Las bases de Schiff derivadas de tiramina son débilmente electrofílicas, por lo que no reaccionaron con su parte fenólica ni con un fenol altamente activado (β-naftol). Se sintetizaron tiraminas N-sustituidas con grupos bencílicos (N-benciltiraminas) por medio de reacciones de aminación reductiva indirecta (reducción de las bases de Schiff con borohidruro de sodio). La reacción de Nbenciltiramina frente a 3-nitrobenzaldehído no condujo a ningún producto tipo base de Betti o de Pictet-Spengler y, solo al utilizar DMF como disolvente en condiciones drásticas (reflujo y catálisis ácida), se obtuvieron productos de transamidación con el disolvente y de posterior reducción por ácido fórmico generado in situ. La reacción tricomponente de Nbenciltiramina con 3-nitrobenzaldehído y β-naftol, a reflujo y con catálisis ácida, condujo a la base de Betti correspondiente con bajo rendimiento, indicando de nuevo la baja electrofilia de los iones iminio intermediarios. Por estudios computacionales se encontró que N-benciltiramina forma dímeros supramoleculares por puentes de hidrógeno en disolución, generando una plantilla para reacciones de macrociclación, lo que se comprobó en la reacción de N-benciltiraminas con formaldehído, donde se obtuvieron Nbencilazaciclofanos fenólicos. La presencia de sustituyentes electrodonores en el grupo Nbencilo favoreció la macrociclación aumentando la densidad electrónica en el átomo de nitrógeno, mientras que grupos electroatractores requirieron tiempos largos de reacción y la dirigieron hacia productos de condensación lineal N-metilados, por un mecanismo tipo Eschweiler-Clarke. Las plantillas supramoleculares de tiraminas primarias y secundarias dirigen la reacción de macrociclación, siempre que no haya un fenol más activado en el medio.

Abstract. The reaction of β-(4-hydroxyphenyl)ethylamine (tyramine) with non-enolizable aldehydes (aromatic, heteroaromatic and α,β-unsaturated) led to the formation of the respective Schiff bases with moderate yields, which are due to the low electronic density on nitrogen atom of tyramine, in comparison to the one of phenethylamine, its non-hydroxylated analogue, with which Schiff bases are also obtained by reaction with non-enolizable aldehydes, although with much higher yields. Schiff bases from tyramine are weakly electrophilic, which serves as explanation for the fact that they did not react by nucleophilic addition, neither with their phenolic part nor with a highly activated phenol (β-naphthol). N-benzyl substituted tyramines (N-benzyltyramines) were synthesized by indirect reductive amination reactions (Schiff bases reduction with sodium borohydride). The reaction of N-benzyltyramine with 3-nitrobenzaldehyde did not lead to any product, either of Betti or Pictet-Spengler reactions and, only by using DMF as solvent in drastic conditions (reflux and acid catalysis), two products were obtained: a transamidation product with the solvent and its derivative from posterior reduction with formic acid, formed in situ. The tricomponent reaction of N-benzyltyramine, 3-nitrobenzaldehyde and β-naphthol, at reflux with acid catalysis, led to the respective Betti base with low yield, proving the low electrophilic character of the intermediate iminium ion. With the aid of computational calculations, it was found that N-benzyltyramine tends to form supramolecular dimers in solution, creating a template for macrocyclization reactions, which was proven in the reaction of N-benzyltyramines with formaldehyde, where phenolic N-benzylazacyclophanes were obtained. Electron-donating substituents on N-benzyl group favored macrocyclization by increasing electron density on nitrogen atom. Conversely, electron-withdrawing groups required long reaction times and led to linear N-methylated condensation products by an Eschweiler-Clarke mechanism. Supramolecular templates from primary and secondary tyramines lead the macrocyclization reaction, as long as there is no other activated phenol in reaction mixture.