Tesis
Diseño, síntesis y evaluación biológica de compuestos derivados de 2-Benciloxi-2-feniletilamina como potenciales inhibidores del transportador de serotonina tipo humano (hSERT)
Fecha
2021Autor
Almendras Riesco, Sebastián Ignacio
Institución
Resumen
El transportador de serotonina (SERT), proteína responsable de la regulación
de los niveles de serotonina en SNC, representa un blanco farmacológico en
desórdenes psiquiátricos como depresión y ansiedad, siendo el uso de los
inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS/SSRIs) el
tratamiento farmacológico de primera línea para estos trastornos.
En la búsqueda de nuevos compuestos con potencial terapéutico, se
encuentran los derivados de β-alcoxi-β-feniletilamina, anteriormente
evaluados en receptores de monoaminas e inhibidores de la enzima
monoamino oxidasa. Dada su importancia, se han empleado diferentes rutas
de síntesis para la obtención de β-alcoxi-β-feniletilaminas. En la búsqueda de
nuevas metodologías de síntesis, el grupo de investigación del Dr. Edwin
Pérez ha desarrollado una nueva reacción de aminooxigenación específica de
estireno catalizado por cobre, teniendo como utilidad la preparación de
derivados de 2-benciloxi-2-feniletilamina. Dada su similitud estructural con
fluoxetina, resulta atractivo su potencial uso en el tratamiento de desórdenes
psiquiátricos como depresión y ansiedad. Tomando en cuenta estos
antecedentes y la información proveniente de estudios in-silico, además de las
descripción de relaciones de estructura-actividad (SAR) de inhibidores
comerciales, la presente tesis doctoral presenta resultados del diseño, síntesis
y evaluación biológica de compuestos derivados de 2-benciloxi-2-
feniletilamina con actividad inhibitoria en hSERT.
El trabajo de síntesis consistió en la obtención de nuevos compuestos por
medio de tres diferentes rutas sintéticas, siendo la síntesis y apertura de
aziridinas catalizadas por cobre la ruta preferida de síntesis, presentando
ventajas en el menor número de pasos de síntesis y las condiciones suaves
de desprotección del grupo 2-nitrobencenosulfonamida, logrando aislar
especialmente derivados que contengan bromo y yodo en su estructura.
Por otra parte, se realizaron ensayos biológicos de los compuestos en hSERT
empleando dos metodologías. La primera consistió en la evaluación de la
actividad del transportador utilizando APP+ como sustrato fluorescente,
obteniendo resultados iniciales sobre la actividad inhibitoria de los
compuestos, sin la necesidad de utilizar radioligandos. Mientras que la
segunda metodología consistió en la determinación del mecanismo de acción
farmacológico de los derivados mediante experimentos de inhibición de
transportadores de monoaminas acoplados a canales de Ca2+. Por medio de
estos ensayos, se comprobó que los derivados de 2-benciloxi-2-feniletilamina
actúan como bloqueadores de los transportadores de monoaminas.
Adicionalmente, se determinó que estos compuestos son altamente selectivos
por hSERT, en comparación a hDAT y hNET.
Finalmente, como complemento a los datos experimentales se realizaron
estudios de acoplamiento molecular, donde se observó que los derivados de
2-benciloxi-2-feniletilaminas interactuarían de manera similar a Fluoxetina. La
adición de sustituyentes voluminosos como bromo y yodo favorecen las
energías de unión mediante interacciones tipo van der Waals, sin observar
diferencias significativas entre enantiómeros.