| dc.description.abstract | El cáncer de páncreas es una de las patologías con mayor mortalidad, su
incidencia en el mundo desarrollado ha aumentado paulatinamente y ha sido
motivo de preocupación en contextos epidemiológicos. Debido a su tardío
diagnóstico, la falta de sintomatología específica y un limitado tratamiento
farmacológico y no farmacológico, se hace urgente el desarrollo de nuevas
estrategias que garanticen un mejor abordaje del diagnóstico y comprensión
de las bases moleculares y celulares de este tipo de cáncer.
Recientemente la investigación ha estado centrada en la identificación de
nuevas moléculas de adhesión celular que expliquen su posible papel en el
desarrollo y progresión del cáncer de páncreas con el fin de optimizar el
abordaje clínico y terapéutico. El estudio de la familia de las cadherinas
atípicas FAT en otros tipos de cáncer humano ha demostrado una
participación novedosa en la regulación del proceso canceroso y dentro de
ellas se han identificado a las isoformas FAT1 y FAT4 como una de las mejores
candidatas para explicar el comportamiento atípico entre distintos
subclasificaciones del cáncer de páncreas y que podrían predecir la prognosis
de la enfermedad.
En este trabajo se evaluó la hipótesis que las proteínas FAT1 y FAT4 poseen
un papel como supresores de tumores en el desarrollo del cáncer pancreático,
regulando los procesos celulares de proliferación, adhesión, migración e
invasión celular y si se relacionan a vías celulares morfogenéticas, entre ellas,
la vía transduccional Hedgehog. Con este objetivo, se evaluó la función de
estas proteínas in vitro mediante la creación de dos linajes knock out en una
línea celular de cáncer pancreático utilizando el método de deleción genética
CRISPR-Cas9.
Los resultados demostraron que en la línea celular MIA-PaCa-2, las líneas
celulares deficientes en FAT1 y/o FAT4 mostraron un perfil celular más
agresivo que las células parentales. En los ensayos de proliferación, las
células deficientes en FAT1 y FAT4 proliferaron sobre 1,5 veces frente al
control parental en el mismo periodo de tiempo (72 h). En los ensayos de
adhesión celular, la deleción respectiva del gen FAT1 o FAT4 indujo una
cinética de adhesión 15 veces mayor en el intervalo de los tiempos 5 a 20
minutos y 1,4 veces a las 2 h en comparación con las células parentales. En
los experimentos de wound-healing, para evaluar la capacidad de migración
celular, las células knock out cerraron la herida más rápido y antes que las
células control. Finalmente en los ensayos de invasión celular, las células KO
para FAT1 y FAT4 presentaron una tasa 1,7 veces mayor de migración que
las células control. Por último, para evaluar una posible relación entre la vía
transduccional de FAT1 y/o FAT4 con la vía transduccional Hedgehog, se
evaluó la abundancia relativa de las proteínas Gli1, SUFU, E-cadherina y
ρ-ERK. Los resultados de los IWB no mostraron cambios en la expresión de
ninguna de estas proteínas en células pancreáticas deficientes en FAT1 o
FAT4, demostrando que no hay una relación entre ambas vías.
Se concluye de esta forma que las cadherinas atípicas FAT1 y FAT4 actúan
como supresores de tumores en el desarrollo y progresión del cáncer
pancreático inhibiendo la proliferación, adhesión, migración e invasión celular.
Este trabajo aporta nueva evidencia a nivel celular y molecular de los
mecanismos involucrados en la génesis y desarrollo tumoral en el cáncer
pancreático y que FAT1 y FAT4 pueden ser utilizados como biomarcadores
para evaluar la prognosis de esta enfermedad. | |
