Evaluación de la respuesta inmune de las células T específicas del virus Epstein-barr (veb) en pacientes VIH⁺ en los diferentes estadios clínicos de la enfermedad y en pacientes con linfoma asociado a VIH.

Abstract

La infección por VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana) origina una condición de inmunodeficiencia que contribuye a la alteración significativa en la vigilancia inmune frente a agentes infecciosos favoreciendo el desarrollo de tumores asociados a virus oncogénicos y persistentes, como es el caso de la infección oportunista por el virus Epstein Barr (VEB) [1, 2]. El VEB es un g-gamma herpesvirus humano ubicuo [3] que infecta a más del 95% de la población mundial, manteniendo una infección asintomática de por vida debido a la interacción del VEB con linfocitos B de memoria, lo que resulta en una infección latente en estas células en adultos sanos [4, 5]. El virus está etiológicamente relacionado con una amplia gama de tumores humanos incluyendo los linfomas B, debido a que expresa un perfil diferencial de proteínas oncogénicas virales en distintas fases de latencia [6] que están presentes en las células tumorales de diferentes tejidos [7, 8]. Estas proteínas oncogénicas latentes contribuyen a la patogénesis tumoral debido a que activan distintas rutas de señalización que alteran el ciclo celular, la apoptosis, la diferenciación celular e influyen en distintos mecanismos de migración y de supervivencia en las células tumorales [9, 10]. Los pacientes VIH+ tienen tendencia a desarrollar linfomas no Hodgkin B (LNH-B) agresivos, un tipo de cáncer relacionado con la muerte asociada a VIH. Se ha descrito que los pacientes VIH+ tienen un riesgo entre 60-200 veces mayor de desarrollar LNH-B y 8-10 veces linfomas de Hodgkin en comparación con individuos no infectados [11] y estos tumores se asocian en un alto porcentaje de casos a la infección activa con VEB, detectándose por ejemplo en un 60% de los casos en linfoma de Burkitt (BL) y en un 100% en linfomas primarios del sistema nervioso central (PCNSL) [12]. en todos los pacientes VIH+ se encontró disminución de linfocitos T CD4+ específicos de VEB productores de IL-2 y los pacientes en estadios avanzados de la enfermedad Entre los factores de riesgo implicados en la evolución a linfomas en pacientes VIH+ [10] se encuentran los altos niveles de plasmaviremia de VIH (>100.000 copias RNA/ml), alta carga viral de virus oncogénicos como VEB, recuentos bajos de células T CD4+ [12], el avanzado estado de la infección [11], la pérdida de multifuncionalidad y diversidad del repertorio TCR-Vβ [13, 14] y el fenómeno de cansancio en linfocitos T de memoria [3, 13]. Teniendo en cuenta estos antecedentes, este trabajo se ha dirigido a responder la siguiente pregunta de investigación: ¿Existen cambios en el repertorio TCR-Vβ, en el fenotipo y en el perfil de citocinas de linfocitos T de memoria mono y multifuncionales específicos del VEB en pacientes VIH+ en los diferentes estadios clínicos de la enfermedad?. El objetivo general de este trabajo consistió en evaluar la frecuencia, diversidad y funcionalidad de la respuesta de linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺ específicos del Virus Epstein-Barr (VEB) en pacientes VIH⁺ en diferentes estadios clínicos de la enfermedad y en pacientes con linfomas B. Para este estudio se utilizó sangre periférica de 62 pacientes VIH+ del Hospital Universitario San Ignacio en diferentes estadios clínicos (16 pacientes en Estadio 1, 20 en Estadio 2, 20 en Estadio 3 y 6 con linfoma no-Hodgkin B) y 27 controles sanos. En el presente estudio observamos que los pacientes VIH+ en estadios avanzados de la enfermedad (estadio 3 y linfoma B) presentaron disminución significativa en todas las subpoblaciones de los linfocitos T CD4+ (vírgenes, memoria central, memoria efectora y efectores) y en los pacientes con linfoma una evidente pérdida de linfocitos T CD8+ de efectores con predominio del compartimento de memoria efectora respecto a los individuos sanos (p<0,05 respectivamente). De forma importante, (estadio 3 y linfoma) presentaron menores recuentos de linfocitos T CD4+ y T CD8+ productores de TNF-a+ e IFN-g+ respecto a los controles sanos (p<0,05 respectivamente); en conjunto con ausencia de linfocitos T CD4+ y CD8+ multifuncionales (productores simultáneos de TNF-a+/IFN-g+ IL-2). El análisis de las citoquinas solubles también mostró concentraciones disminuidas de TNF-a e IL-2 y una muy baja o ausente producción de IFN-g en todos los pacientes VIH+. Finalmente, se observó que los pacientes VIH+ tienen un repertorio TCR-Vβ menos diverso con menor representación de familias de linfocitos T que son más frecuentes en los individuos sanos. Además en respuesta a VEB, los pacientes VIH+ presentaron disminución significativa de las familias Vb2, Vb4, Vb7.1, Vb9, Vb13.6, Vb14, Vb17 y Vb22 en los linfocitos T CD4+ y de las familias Vb14 y Vb17 en los linfocitos T CD8+. Las cuales juegan un papel clave en la protección frente a VEB en individuos sanos. Estos resultados evidencian una menor vigilancia inmunológica frente a VEB, lo cual podría favorecer su reactivación en poblaciones de linfocitos B y su capacidad de transformar estas células en célula tumorales. Además, estos hallazgos en conjunto sugieren que la pérdida de inmunovigilancia frente a VEB, puede incrementar el riesgo de evolución clínica a linfomas de células B en estos pacientes.