Caracterización de un modelo novedoso de desincronización circadiana y sus consecuencias sobre el metabolismo

Abstract

Todas las funciones fisiológicas en seres humanos y animales poseen alguna forma de organización temporal a lo largo del día. En mamíferos, el sistema circadiano responsable de la orquestación de los ritmos biológicos del organismo es un sistema complejo que involucra distintos niveles de organización. El reloj central del éste se encuentra en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo (NSQ), una estructura de decenas de miles de neuronas que es el marcapasos principal capaz de organizar el funcionamiento conjunto del sistema circadiano. La “puesta en hora” de los NSQ se produce mediante el procesamiento de la información lumínica del entorno, principalmente, de la luz solar. A los seres humanos (animales diurnos si los hay), la vida moderna nos presenta numerosos desafíos para el funcionamiento normal del sistema circadiano. La cantidad de personas que debe desarrollar tareas y funciones en horarios poco naturales, en esquemas de turnos rotativos o nocturnos, ha ido creciendo progresivamente en los últimos 50 años, y los problemas de salud asociados a este fenómeno no han tardado en aparecer. Tanto en estudios epidemiológicos en distintos ámbitos laborales como en condiciones experimentales en el laboratorio con modelos animales, se han descrito numerosos y variados efectos de la alteración de la función circadiana sobre la salud orgánica y mental. Una de los modelos de estrés del sistema circadiano mejor caracterizado es la que se denomina jet lag, que se produce frente al cambio abrupto en la fase del ciclo de luz diario que sufre una persona al volar a través de uno o más husos horarios. Experimentalmente, se puede simular un evento de jet lag en el laboratorio mediante el adelanto o retraso de algunas horas en el esquema de iluminación al que se someten los animales bajo estudio. En esta tesis nos pusimos como objetivo el desarrollo y caracterización de un modelo de alteración del sistema circadiano en ratones C57Bl/6 a través un jet lag experimental crónico (JLC). En el Capítulo I describimos cómo un protocolo de avances crónicos de ciclo de luz-oscuridad (LO) de 6 horas cada dos días produce en ratones lo que se conoce como desincronización forzada de los ritmos de actividad locomotora general, un fenómeno en el que se aprecian dos ritmos independientes: uno que se ajusta a la luz ambiente, y otro que continúa de forma independiente. La desincronización forzada en estos animales puede observarse también a nivel de los ritmos de temperatura. En base a estos resultados desarrollamos un modelo matemático del sistema circadiano que nos permitiera explicar el comportamiento observado, y más tarde logramos comprobar algunas de las predicciones de éste en el laboratorio. Además, describimos variables que pueden prevenir la aparición de la desincronización forzada, como la adición de una rueda a la jaula o la implementación de retrasos del ciclo de luz en vez de adelantos. Nuestro modelo y los experimentos realizados nos permiten proponer una teoría original acerca de la sincronización del sistema circadiano a los protocolos de JLC, agregando importancia teórica al trabajo presentado en este capítulo. En el Capítulo II, nos dedicamos a caracterizar particularmente el efecto que pudiera tener la desincronización provocada por el JLC sobre la función metabólica. Pudimos comprobar que bajo el procotolo de JLC previamente estudiado los ratones C57Bl/6 aumentan anormalmente de peso respecto a animales controles. Este mayor aumento puede verificarse muy rápidamente luego del comienzo del JLC y continúa luego de los más de 80 días durante los cuales monitoreamos a los animales. El aumento anormal de peso bajo JLC se ve acompañando por alteraciones metabólicas a nivel tisular, celular y plasmático que se acentúan sensiblemente durante el segundo mes bajo el protocolo. Comprobamos también que otros protocolos de JLC que previamente habían demostrado no producir desincronización, como con la inclusión de una rueda o los esquemas de retrasos, no produjeron modificaciones en la tasa de aumento de peso. Estos experimentos sugieren una correlación entre la desincronización forzada previamente descrita con el aumento de peso elevado en ratones C57Bl/6. Tampoco pudimos detectar un aumento anormal de peso cuando los ratones fueron alojados en grupos de 3 o 4 animales. En resumen, los resultados presentados en esta tesis presentan un nuevo modelo de desincronización forzada a través de jet lag crónico en ratones C57Bl/6. Este modelo no sólo se presta como una herramienta novedosa para el estudio de los mecanismos de adaptación del sistema circadiano a los cambios del ciclo de luz-oscuridad (tal como en las simulaciones matemáticas que presentamos en el primer capítulo), sino como un excelente escenario en que evaluar las alteraciones sobre el organismo producidas por el estrés sobre los ritmos biológicos. En este sentido, hemos comenzado con el estudio de los disturbios sobre el metabolismo provocados por la desincronización, aportando en consecuencia un modelo novedoso de los graves trastornos metabólicos observados en seres humanos bajo condiciones adversas para la función circadiana normal.