Epidemiología molecular y filogenia intragenotípica de cepas de rotavirus humano grupo a circulantes en Córdoba, Argentina, durante el período 1979-2006

Abstract

Los rotavirus humanos grupo A son los principales agentes etiológicos de gastroenteritis aguda en niños en todo el mundo y una importante causa de muerte por deshidratación crítica en los países en desarrollo. Morfológicamente, los rotavirus son partículas icosahédricas que consisten en 11 segmentos de ARN doble cadena, rodeados por una triple cápside proteica. Las proteínas de la cápside externa, VP7 y VP4, contienen los epitopes que inducen anticuerpos neutralizantes específicos en el hospedador infectado y definen los serotipos G (VP7) y P (VP4). Los principales G y P tipos (G1-G4, P[8]) han sido blanco para el desarrollo de las vacunas actualmente licenciadas. Ante la introducción de una nueva vacuna en un área geográfica determinada es necesario conocer la epidemiología natural de base del virus en la región. Con este objeto, se analizó la circulación de las variantes genotípicas e intragenotípicas G y P de rotavirus grupo A en Córdoba, Argentina, durante el período 1979-2006. El trabajo de investigación mostró una dinámica compleja de circulación de genotipos G y P, que estuvo caracterizada por aspectos locales propios, tales como una alta tasa de infecciones mixtas y co-circulación de distintos genotipos. Los tipos G1 y P[8] fueron los dominantes a lo largo del tiempo y el genotipo G9, emergente a nivel mundial durante la última década, se detectó en Córdoba desde el año 1980. Durante todo el período estudiado se observó un mismo comportamiento de circulación para los genotipos G4, G2 y P[4]. Así, el genotipo G4 mostró una circulación continua durante los 28 años de estudio, sin llegar a ser, durante todo el período estudiado, el G tipo dominante, y G2 y P[4] revelaron frecuencias de detección cíclicas y acompañadas en el tiempo. El genotipo G3 que circuló durante 25 años en baja frecuencia y esporádicamente, mostró un incremento significativo en el año 2006. Los genotipos mundialmente infrecuentes, P[6], P[9], G5 y G8, se identificaron en Córdoba en frecuencias de circulación menores al 5%. Los sistemas de vigilancia clínica y ambiental revelaron una distribución similar de genotipos G de rotavirus con características genéticas y antigénicas comparables. De este modo, la detección de virus a partir de aguas residuales sería una fuente alternativa a la vigilancia clínica para el monitoreo molecular de la epidemiología de rotavirus en la comunidad. El análisis evolutivo de cepas mostró la circulación continua de una misma variante genética del genotipo emergente G9, aislada de muestras de pacientes infectados y aguas ambientales. Por el contrario, los genotipos de mayor prevalencia a nivel local, G1 y P[8], revelaron sustituciones temporales de variantes intragenotípicas y antigénicas. La distribución de G1 y P[8] en distintos linajes no se correlacionó con sustituciones aminoacídicas presentes en regiones antigénicas o variables, respectivamente. De este modo, la circulación continua y dominante de estos genotipos en el tiempo no estaría ligada a la emergencia de variantes antigénicas en la comunidad sino que estaría facilitada por la capacidad replicativa significativamente mayor de las cepas G1 y potencialmente P[8] respecto a otros genotipos. Así, la historia natural de circulación de rotavirus en Córdoba refleja una historia de fuerzas y balances entre los genotipos dominantes, infrecuentes, emergentes y/o de circulación cíclica que conforman el escenario epidemiológico local. Las cepas G1 y P[8] de circulación natural y vacunales presentaron diferencias aminoacídicas en sitios antigénicos, las cuales podrían tener implicancias en la eficacia de las vacunas actualmente licenciadas. Es entonces de importancia que la introducción de las vacunas sea acompañada por sistemas de vigilancia clínica o ambiental a los fines de evaluar su impacto en la dinámica de circulación y diversidad de cepas de RV-A en la comunidad.

Group A human rotaviruses are the main etiologic agents of acute gastroenteritis in children worldwide and a major cause of death by critical dehydration in developing countries. Morphologically, rotaviruses are icosahedral particles consisting of 11 segments of double-stranded RNA surrounded by a triple capsid protein. The outer capsid proteins, VP7 and VP4, contain epitopes that induce neutralizing antibodies in the infected host and define specific G (VP7) and P (VP4) serotypes. The main G and P types (G1-G4, P [8]) have been targeted for the development of currently licensed vaccines. Previous to the introduction of a new vaccine in a given geographic area is necessary to know the natural baseline epidemiology of the virus in the region. With this aim, the G and P rotavirus genotype and intragenotipic circulation was analyzed in Cordoba, Argentina, during the period 1979-2006. The research showed a complex dynamic of G and P genotypes circulation, which was characterized by own local features, such as a high rate of mixed infections and co-circulation of different genotypes. G1 and P[8] types were dominants over time and G9 genotype, emergent worldwide during the last decade, was detected in Córdoba since 1980. G4, G2 and P[4] types depicted a same circulation performance throughout the studied period. Thus, G4 circulation was continuous during the 28-years period of study, but was not, during the whole studied period, the dominant genotype; G2 and P[4] types revealed cyclic detection rates that were accompanied in the time. G3 type, which circulated in low rates and sporadically during 25-years, showed a significant increase in the year 2006. Worldwide unusual genotypes, P[6], P[9],G5 and G8, were identified in Córdoba at circulation rates lower than 5%. Clinical and environmental surveillance revealed a similar distribution of rotavirus G genotypes with comparable genetic and antigenic characteristics. Thus, virus detection from wastewater would be an alternative source to clinical surveillance to molecular monitoring rotavirus epidemiology in the community. Evolutionary analysis of strains showed continuous circulation of the same genetic variant of the emerging G9 genotype, strains isolated from samples of infected patients and environmental waters. On the other hand, the local most prevalent genotypes, G1 and P[8], revealed temporal sustitutions of genetic and antigenic variants. The distribution of G1 and P[8] in lineages did not correlate with the presence of amino acid substitutions in antigenic or variable regions, respectively. In this way, the continuous and dominant circulation of G1 and P[8] over time would not be related to the emergence of antigenic variants in the community, but would be provided by the significantly higher fitness of G1 and potencially P[8] strains than the other genotypes. Thus, rotavirus natural circulation history in Córdoba depicts a history of forces and balances between the dominant, infrequent, emergent and/or cyclic circulation genotypes which constitute the local epidemiological scenario. Naturally circulating and vaccinal G1 and P[8] strains showed amino acid differences in antigenic sites, which could have implications in the effectiveness of currently licensed vaccines. Therefore, the introduction of vaccines must be accompanied by clinical or environmental surveillance systems to assess their impact on the dynamics of circulation and diversity of RV-A strains in the community.