EFEITO de Diferentes Agonistas de Receptores Galaninérgicos no Núcleo Dorsal da Rafe de Ratos Expostos a Modelos Animais de Ansiedade e Pânico

Abstract

A galanina (GAL) é um peptídeo presente no SNC de vários mamíferos, inclusive do homem. Foram clonados 3 receptores diferentes para a GAL, GALR1 e GALR3, inibitórios, e GALR2, excitatório. A distribuição da GAL em estruturas envolvidas com o controle das emoções, assim como estudos comportamentais sugerem que a GAL esteja envolvida na neurobiologia da ansiedade. O seu efeito parece depender tanto do sítio de administração quanto do subtipo de receptor envolvido. O núcleo dorsal da rafe (NDR) destaca-se pela presença de neurônios serotoninérgicos, importantes para mediar o efeito antidepressivo de diversos fármacos. Cerca de 40 % dos neurônios do NDR co-expressam serotonina (5-HT) e GAL. A ativação de GALR1 pelo peptídeo nessa estrutura diminui a taxa de disparo dos neurônios serotoninérgicos no NDR. Resultado prévio do nosso laboratório mostrou efeito ansiolítico da GAL intra-NDR de ratos expostos ao Labirinto em T elevado (LTE), mas nenhum efeito na fuga, relacionada ao pânico. Uma das limitações do modelo utilizado é que a fuga (latência para deixar o braço aberto) normalmente ocorre em poucos segundos, de forma que detectar o efeito panicogênico (menor latência de fuga) pode ser difícil. Dessa forma, um dos objetivos do presente estudo foi investigar o efeito da GAL intra-NDR de ratos em outro modelo experimental de pânico, a estimulação elétrica da matéria cinzenta periaquedutal dorsal (MCPD), mais sensível à detecção do efeito panicogênico. Além disso, considerando a existência de diferentes subtipos de receptores galaninérgicos (GALR1 e GALR2) no NDR com mecanismos de transdução opostos, inibitório e excitatório, respectivamente, é possível que a ativação de receptores GALR1 seja responsável por mediar o efeito ansiolítico/panicogênico, enquanto a ativação dos receptores GALR2 induza efeito ansiogênico/panicolítico. Nesse sentido, testamos essa hipótese usando um agonista seletivo para GALR1 (M617) e um agonista seletivo para GALR2 (AR-M1896) no NDR de ratos expostos ao LTE. A administração de M617 intra-NDR facilitou a esquiva inibitória nas doses de 1,0 e 3,0 nmoles, sugerindo um efeito tipo-ansiogênico, enquanto a administração do AR-M1896 intra-NDR na dose de 3,0nmoles prejudicou a esquiva inibitória, sugerindo um efeito tipo-ansiolítico, ambos sem alterar a atividade locomotora dos animais testados no campo aberto. Esses resultados são contrários à hipótese inicial. Também não foi observado efeito dessas drogas no comportamento de fuga do LTE. Posteriormente, foi testado o WAY100635 com o objetivo de verificar se a administração prévia deste antagonista 5-HT1A seria capaz de bloquear os efeitos observados com o agonista GALR2 nos animais submetidos ao LTE. O efeito ansiolítico do AR-M1896 foi atenuado pela administração prévia do WAY100635, na dose de 0,18nmol. Portanto esses resultados sugerem uma relação entre o efeito observado com o AR-M1896, a liberação de 5-HT e a ativação de receptores 5-HT1A. E finalmente, a GAL, na dose de 0,3nmol, aumentou de modo significativo, mas discreto, os limiares de salto e trote dos animais submetidos à estimulação elétrica da MCPD, sugerindo efeito panicolítico. Os resultados, como um todo, apontam que a GAL no NDR participa da mediação de respostas comportamentais relacionadas à ansiedade e, de forma menos evidente, ao Transtorno de Pânico. Os resultados mostram, ainda, que o efeito da GAL na ansiedade nesse subnúcleo depende do subtipo de receptor galaninérgico ativado.