Mecanismos de diferenciação sexual em aneuploidias cromossômicas: correlação com fatores predisponentes a tumorigênese gonadal com enfoque na síndrome de Turner

Abstract

INTRODUÇÃO: A diferenciação sexual nos mamíferos envolve uma complexa cascata gênica composta por genes que interagem em fases restritas ou em diferentes momentos do desenvolvimento do tecido gonadal. Alterações nos mecanismos de ação gênica ou por efeito de dosagem de expressão originam anormalidades no desenvolvimento gonadal. Erros no sexo cromossômico são ocasionados por aberrações cromossômicas, como, por exemplo, a Síndrome de Turner (ST). A ST é uma das aneuploidias mais comuns em humanos e caracteriza-se, citogeneticamente, por monossomia do cromossomo sexual (45,X) em 50-60% dos casos. Os demais casos apresentam mosaicismo com uma linhagem celular 45,X, acompanhada de outra(s) com o cromossomo X ou Y íntegros ou com alterações estruturais. A presença de material do cromossomo Y em pacientes com gônadas disgenéticas aumenta o risco de tumores gonadais, especialmente gonadoblastoma. Os objetivos do estudo consistiram na investigação molecular de genes do cromossomo Y (SRY e TSPY) por PCR (reação em cadeia da polimerase) em pacientes com ST para estabelecer conduta preventiva ao desenvolvimento de tumores gonadais por gonadectomia profilática nas portadoras com presença dessas sequências. Além disso, possibilitar um panorama mais informativo desse tipo tumoral por estudo da expressão diferencial de genes relacionados à determinação e diferenciação sexual e ao desenvolvimento de tumores gonadais (SRY, WT1, SF1, STRA8, TSPY, OCT4, GATA4 e FOG2) por qRT-PCR nas gônadas das pacientes submetidas gonadectomia profilática. MÉTODOS: Foram estudadas 104 pacientes portadoras de ST provenientes do Ambulatório de Gônadas e Desenvolvimento da UNIFESP/EPM. Às pacientes que apresentaram seqüências- Y-específicas por PCR foi sugerida a gonadectomia profilática cujo material foi estudado por qRT-PCR para os genes SRY, TSPY, SF1, WT1, DAX1, OCT4, GATA4, FOG2 e STRA8. RESULTADOS: Das 104 pacientes estudadas, foi detectado mosaicismo oculto do cromossomo Y em 17 delas (16,3%) com presença do SRY em todas, sendo que quatro delas (3,8%) apresentaram também o gene TSPY. Dessas pacientes, doze concordaram em realizar a gonadectomia profilática. Em dois casos, foi encontrado gonadoblastoma bilateral. Em outros dois casos, hiperplasia das células do hilo e, em um deles também luteoma estromal. Em nove das pacientes o estudo histopatológico não revelou processo neoplásico. Uma das pacientes não concordou em realizar a gonadectomia profilática. Devido à idade pré-escolar, três pacientes ainda não foram operadas. Uma paciente foi à óbito antes da cirurgia. Não foram constatadas alterações significativas entre as gônadas disgenéticas e controles na expressão dos genes estudados, exceto para os genes SRY, TSPY e OCT4 em ambas as gônadas de uma paciente com constituição cromossômica 45,X/45,X,add(15)(p11). CONCLUSÃO: A investigação sistemática de seqüências cromossomo Y-especifícas é clinicamente importante devido ao elevado risco de desenvolvimento de gonadoblastoma ou de outras lesões não tumorais produtoras de andrógenos nas gônadas disgenéticas de pacientes com o cromossomo Y oculto. A análise da expressão de genes que podem estar alterados no microambiente das gônadas disgenéticas de pacientes portadoras de ST, como o OCT4, SRY e TSPY demonstra que, nesse contexto, a exposição à longo prazo desses fatores podem contribuir para a transformação maligna mesmo na ausência de alterações histopatológicas. A detecção precoce desses eventos pode ser de grande valia na prevenção do desenvolvimento de tumores gonadais.