Síntese e avaliação farmacológica de protótipos candidatos à fármacos para o tratamento dos sintomas da anemia falciforme

Abstract

Anemia falciforme (A.F.) é uma doença genética caracterizada pela mutação pontual que possui como base a troca de um ácido glutâmico por uma valina na cadeia beta da hemoglobina. Em estados de desoxigenação há interação das subnidades hidrofóbicas das cadeias beta levando à polimerização da hemoglobina que pode causar a deformação da estrutura do citoesqueleto do eritrócito. Em análises microscópicas frequentemente se observa glóbulos vermelhos com a forma de foice. Tem sido relatado que pacientes com A.F. apresentam aumento dos níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a). A hidroxiuréia (HU) é o mais utilizado fármaco para tratamento, e seus efeitos benéficos estão relacionados em parte à capacidade desta se biotransformar in vivo em óxido nítrico (NO). Entre os efeitos benéficos do NO destacam-se: vasodilatação, inibição da agregação plaquetária, indução da expressão gênica de gama globina – constituinte da hemoglobina fetal. Nesse contexto, em continuidade com uma linha de pesquisa que visa o planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos protótipos candidatos a fármacos para tratamento dos sintomas da anemia falciforme foram sintetizados uma série de compostos híbridos (I-VIII) de acordo com o planejamento estrutural. A estratégia de doação de óxido nítrico associada à inibição de TNF-a representa uma nova abordagem terapêutica para o tratamento dos sintomas da anemia falciforme, e mostrou-se promissora de acordo com os dados previamente obtidos em nosso laboratório. Foram sintetizados e caracterizados oito compostos finais (I-VIII) obtidos através da estratégia de hibridação molecular entre a subunidade ftalimídica e o núcleo furoxânico. Na avaliação da atividade antinociceptiva periférica em modelo de contorção abdominal induzida por ácido acético 0,6% foram avaliados os compostos I, III, IV, V e VII....

Sickle cell disease (SCD) is a genetic disease characterized by pontual mutation that has as basis for exchange of glutamic acid valine in a beta chain of hemoglobin. In deoxigenation state there are hydrophobic interaction among the beta chains leading to polymerization of hemoglobin that may carry out to deformation of cytoskeleton structure of red blood cells. Often in microscopic analysis has seen red blood cell in the shape of sickle. It has been reported that patients with SCD has increased levels of circulating pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor TNF-a. The hydroxyurea (HU) is the most widely used drug for treatment and its benefical effects are related in part to the ability of this (HU) suffered biotransformation in vivo in nitric oxide (.NO). Among the beneficial effects of NO are: vasodilatation, inhibition of platelet aggregation, induction of gamma globin gene expression - constituent of fetal hemoglobin. In this context, in continuity with our research line aimed at planning, synthesis and evaluation of new drug candidates to treat the symptoms of sickle cell disease were synthesized, for optimization, a series of hybrid compounds (IVIII) according to the structural planning. The strategy of nitric oxide donation and TNF-a inhibition represent a new therapeutical approach to treat the symptoms of sickle cell disease, and was promising according to the data previously obtained in our laboratory. Eight compounds (I-VIII) was designed through the strategy of molecular hybridization between the phthalimide subunit and furoxanic ring. It was synthesized and characterized. The peripheric antinociceptive activity was evaluated using acetic acid-induced abdominal writhing model for the compounds I, III, IV, V and VII. Of these, the compounds III and IV showed analgesic activity profile similar to metamizol (dipyrone) used as standard, with inhibiting around 45% to abdominal writhing. These results characterized ...