Proteína blanco de los auto-anticuerpos anti-p asociados a lupus neuropsiquiátrico: función y mecanismos patogénicos

Abstract

El potencial patogénico de los auto-anticuerpos en las disfunciones del sistemanervioso central ha atraído gran interés en los últimos años. La identificación de autoanticuerpos neuropatogénicos dirigidos contra componentes de la superficie neuronal ayuda a entender la influencia que el sistema inmune puede ejercer sobre procesos queinvolucran memoria, cognición y comportamiento. También provee herramientas para entender mejor la función de componentes ya conocidos, o de nuevos componentes, de lasuperficie neuronal que participan en estos procesos. Nuevas formas de tratamiento puedenderivar de este conocimiento. Estudios en enfermedades tales como la encefalitisparaneoplásica, encefalitis idiopática y lupus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico han señalado a receptores de neurotransmisores y a canales iónicos como los principales candidatos para medir el ataque del sistema inmune al cerebro. En esta tesis estudiamos, en cambio, uno de los auto-anticuerpos más enigmáticos y debatidos en relación a su potencial neuropatogénico, como son los auto-anticuerpos anti-proteínas P ribosomales.Estos auto-anticuerpos han sido asociado por largo tiempo a manifestacionesneuropsiquiátricas del lupus, especialmente a psicosis y depresión. Nuestros datos másrecientes también los asocian con disfunción cognitiva, una alteración muy frecuente enestos pacientes.Nuestro laboratorio ha contribuido a dilucidar el enigma de estos auto-anticuerposal descubrir en el año 2007 un nuevo blanco que se encuentra en la superficie de lasneuronas de regiones del cerebro involucradas en memoria, cognición y emociones. Setrata de una proteína de función desconocida a la que se llamó Neuronal Surface f Antigen(NSPA). Además, se mostró que los anti-P aumentan el calcio intracelular en neuronas, llevándolas a muerte celular por apoptosis, sugiriendo un potencial patogénico directosobre estas células. Estas dos observaciones nos han llevado a pensar que la NSPA podríamediar efectos neuropatogénicos de los auto-anticuerpos anti-P.En esta tesis planteamos como hipótesis que la NSP A está involucrada en memoriay media los efectos neuropatogénicos de los auto-anticuerpos anti-P de pacientes con lupus eritematoso sistémico neuropsiguiátrico. Los principales enfoques experimentales fueron el clonamiento y expresión exógena de la NSP A, para obtener evidencia directa de la NSP A como blanco de los anti-P, y la utilización de un ratón transgénico para ciertos dominiospresumiblemente cruciales en la función de la NSP A, que fueron reemplazadas por laenzima P-gal, quedando ésta bajo el control del promotor de la NSP A. Con este ratónestudiamos los patrones de expresión de la NSP A, realizamos estudios conductuales dememoria y ensayos de electrofisiología para determinar la función de la NSP A y sumediación en los efectos producidos por los auto-anticuerpos anti-P en neuronashipocampales.