Biglicán: participación en la diferenciación muscular esquelética, modulación de la biódisponibilidad de tgf-β y factores que regulan su expresión.

Abstract

Un evento clave durante la diferenciación muscular esquelética es la activación de factores reguladores musculares (MRFs) tales como MyoD y miogenina que gobiernan la expresión de los genes músculo-específicos. Aún no está claro qué mecanismos regulan la activación de los MRFs. Experimentos in vitro han demostrado que algunos factores de crecimiento pueden actuar activando o reprimiendo la diferenciación muscular. Se ha descrito que algunos de los factores de crecimiento inhibidores de la miogénesis tienen la particularidad de interactuar con proteoglicanes. Estos últimos pueden actuar como moduladores de la actividad biológica de estos factores, facilitando o no la interacción de ellos con sus receptores transductores. Se sabe que la expresión de los proteoglicanes es un evento modulado durante la miogénesis, aumentando algunos y disminuyendo otros. Biglicán es un proteoglicán de condroitínldermatán sulfato miembro de la familia de los proteoglicanes pequeños ricos en leucina. Participa en procesos de adhesión celular y organización de la matriz extracelular, y une, entre otras moléculas, al factor de crecimiento transformante de tipo β (TGF-β ) a través de su proteína central. Previamente se ha determinado que biglicán se expresa en mioblastos y disminuye durante el proceso de diferenciación muscular. Además, durante la regeneración del músculo esquelético su expresión aumenta transitoriamente, y por último se ha observado que en ratones KO para biglicán el proceso de regeneración se encuentra alterado. Sin embargo, la función de biglicán durante la miogénesis aún se desconoce. Según estos antecedentes, el objetivo central de esta Tesis ha sido estudiar la participación de biglicán durante el proceso de diferenciación muscular esquelética. Para ello se propuso estudiar el proceso de miogénesis en mioblastos que no expresan biglicán. Estos mioblastos presentaron niveles disminuidos del marcador de diferenciación muscular temprano miogenina, así como los marcadores de diferenciación muscular tardíos miosina y creatina quinasa. Además, se observó que forman un número menor de miotubos y más cortos en comparación con los mioblastos controles. Por último se observó que estos mioblastos crecen menos que los mioblastos controles. En cuanto a la modulación de la actividad biológica de TGF-β , se observó que, en los mioblastos biglicán nulos, está aumentada la unión de TGF-β 1 y TGF-β 2 a betaglicán, y que dicha unión es desplazada al agregar concentraciones crecientes de biglicán exógeno. Por otra parte, se constató un aumento de la fosforilación de la proteína Smad-2, parte de la vía de señalización de TGF-β y finalmente un aumento de los niveles de fibronectina, una de las proteínas blanco de este factor. En resumen, biglicán pareciera ser necesario para una diferenciación muscular exitosa y también tener una participación de tipo secuestrador de TGFβ , esto último, debido a que las células biglicán nulas presentan una mayor actividad de esta vía de transducción de señales.