| dc.description.abstract | El epitelio olfatorio de los mamíferos conserva, incluso durante la vida adulta, la
capacidad de regenerar tanto las neuronas corno las células sustentaculares. Luego de una
bulbectomía, o de un daño experimental del epitelio olfatorio, las células globosas básales
proliferan y dan origen a las neuronas y a las células sustentaculares.
Usando cultivos de las células troncales y de precursores neuronales, se han identificado
factores que inducen proliferación celular, como el factor de crecimiento epidermal (EGF), el
factor de crecimiento fibroblástico-2 (FGF-2), el factor de crecimiento transformante a (TGFa)
y el factor inhibidor de leucemia (LIF). Además, se han identificado otros factores que
inducen la diferenciación neurona¡, como el factor de crecimiento transformante-02 (TGF-2)
y el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF- 1).
El óxido nítrico (NO) es un radical libre producido por la enzima óxido nítrico sintasa
(NOS). Esta enzima se expresa transitoriamente en diversas partes del sistema nervioso
durante el desarrollo, lo que sugiere que participa en la neurogénesis embrionaria. Sin
embargo, se ha reportado la expresión de la NOS durante la neurogénesis en el bulbo y en el
epitelio olfatorio de animales adultos. En el bulbo olfatorio del ratón adulto se ha encontrado
que la isoforma neuronal de la NOS (nNOS) se expresa en la zona subventricular, desde la
cual provienen los precursores neurales que migran hacia el bulbo olfatorio, y en el bulbo
olfatorio, donde estas neuronas se diferencian. La NOS también se expresa durante el
desarrollo y regeneración del epitelio olfatorio. Esta observación es compatible con un efecto
paracrino del NO durante la neurogénesis del epitelio olfatorio. Dado que el papel del NO en
la neurogénesis adulta aún no está del todo claro, se investigó si el NO participa en la
neurogénesis del epitelio olfatorio en animales adultos, ya sea promoviendo la proliferación de los precursores neuronales o su diferenciación a neuronas maduras. La hipótesis propuesta en
esta Tesis es que el NO, producido en el epitelio olfatorio en regeneración, estimularía la
neurogénesis en animales adultos aumentando la proliferación y/o la diferenciación de las
neuronas olfatorias. En cultivos de precursores ncuronales del epitelio olfatorio de rata adulta
se determinó que la iNOS, a diferencia de la nNOS, se expresa en las células basales planas y
basales globosas. Se estudió el efecto del NO sobre los procesos de proliferación
diferenciación neurona] utilizando factores de crecimiento que permiten separar estos dos
procesos: EGF y FGF-2 estimulan la proliferación y TGF-2 estimula la diferenciación
celular. Se encontró que la inhibición de la NOS (TRIM y L-NIL), particularmente de la
isoforma iNOS, reduce la proliferación celular inducida por EGF y FGF-2. Por otro lado, el
aumento del NO, producido por un dador de NO (SNAP), induce la proliferación de células
cultivadas en ausencia de los factores de crecimiento. Además, la inhibición de la NOS
potencia la diferenciación celular inducida por TGF-2 y, por el contrario, el aumento del NO
inhibe la diferenciación celular inducida por TGF-2. En animales a los que se les dañó el
epitelio olfatorio mediante la irrigación intranasal de ZnSO4 se produjo inducción de la ¡NOS
en forma temprana y transitoria en las células básales y en las del estroma del epitelio olfatorio
en regeneración. Los resultados de esta Tesis permiten proponer que el NO, producido
fundamentalmente por la iNOS, es un factor autocrino y/o paracrino que promueve la
proliferación e inhibe la diferenciación de los precursores neuronales del epitelio olfatorio. | |
