Efecto antiproliferativo de un ciclopéptido derivado de alfa fetoproteína sobre células tumorales mamarias caninas.

Abstract

La neoplasia mamaria es la patología tumoral de mayor prevalencia en la hembra canina. Las hormonas esteroidales son importantes en el desarrollo de esta neoplasia; fundamental al respecto es la actividad estimulatoria ejercida por estradiol sobre la transformación maligna. Debido a la existencia de una dependencia hormonal de la enfermedad y a que las terapias disponibles son limitadas, se hace necesario estudiar nuevas alternativas de tratamiento. Recientemente se ha sintetizado un nonapéptido cíclico derivado de alfa fetoproteína (cP-AFP), el cual ejerce actividad antiproliferativa sobre células tumorales mamarias humanas estrógeno-dependientes y cuyo mecanismo preciso de acción no está esclarecido aún. Ya que aproximadamente el 60% de los tumores mamarios caninos son sensibles a estradiol, nos pareció interesante analizar si este nuevo agente muestra también efectos antiproliferativos en el modelo canino y por lo tanto se pudiese considerar como un potencial agente a aplicar en el control clínico de la neoplasia mamaria canina. Con este objeto, se estudió la inmunoexpresión de receptores de estradiol (ER) a y 0 en cortes histológicos y en cultivos primarios de células neoplásicas provenientes de tumores mamarios caninos de presentación espontánea, estudiando la proliferación de dichas células bajo estímulos con estradiol en presencia o ausencia del cP-AFP. Complementariamente se analizaron algunas de las vías no genómicas a través de las cuales podría estar actuando este péptido. La respuesta celular a estradiol y al cP-AFP se relacionó con la expresión de ambas isoformas del receptor de estradiol. En células ER-positivas, estradiol incrementó la proliferación celular, la liberación de MMP2 y MMP9, la secreción de HB-EGF y la fosforilación de ERK 1/2, mientras que el cP-AFP disminuyó la tasa de proliferación celular y la fosforilación de ERK 1/2, sin afectar la tasa de apoptosis. Estradiol también incrementó la inmunoreactividad del EGFR2 en células tumorales mamarias ERpositivas, efecto que fue revertido a niveles basales por el cP-AFP. Las células caninas ER-positivas reaccionaron a estradiol de la misma manera que varias células tumorales mamarias humanas ER-positivas. En células tumorales mamarias caninas ER-negativas, tanto estradiol como cP-AFP no ejercieron efectos sobre la proliferación celular, en forma semejante a lo observado en líneas de células tumorales mamarias humanas ER-negativas. Estos resultados demuestran la universalidad de la acción del cP-AFP y sustentan la idea que éste representaría un nuevo y potencialmente efectivo agente terapéutico para el manejo del cáncer mamario.