Tesis Doctorado
Participación de la vía wnt en la sinapsis ca3-ca1 del hipocampo de rata: efecto de los oligómeros del peptido beta-amiloide.
Autor
Inestrosa, Nibaldo
Bonansco, Christian
Pontificia Universidad Católica de Chile
Institución
Resumen
Los ligandos Wni son glicoproteínas secretadas esenciales para el desarrollo y maduración del sistema nervioso en vertebrados. Evidencias recientes indican que estos
ligandos además de participar en procesos de desarrollo y maduración a nivel embrionario, participan también en la modulación de eventos sinápticos en el adulto. En mamíferos, diferentes ligandos Wnt señalizan a través de las vías canónicas o no-canónicas; sin embargo su papel en la regulación aguda a nivel estructural y funcional de la sinapsis madura, es desconocido. En el cerebro de mamíferos la transmisión excitatoria rápida es mediada principalmente por glutarnato y sus receptores ionotrópicos AMPAR y NMDAR. Propiedades únicas, incluyendo la permeabilidad a Ca2+ , hacen que el NMDAR juegue un papel crítico en el desarrollo del cerebro como también en procesos neuropatológicos y en plasticidad sináptica. El número, propiedades y composición de los NMDARs presentes en cualquier sinápsis debe ser bien controlado para regular la entrada de calcio a la célula y las diferentes cascadas de señalización asociadas al receptor y a su activación. Por estas razones, modificaciones no controladas en cualquiera de estas propiedades se asocian a la aparición de alteraciones en el sistema nervioso central.
La pérdida de conexiones entre las neuronas es característica de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, desorden progresivo que se caracteriza por la presencia de depósitos del péptido β amiloide (Aβ). En la progresión de la enfermedad es posible observar daño a nivel sináptico en estadíos tempranos, antes de la acumulación de Aβ. En los últimos años se ha determinado que la forma oligomérica del Aβ ataca la sinápsis y deprime la transmisión sináptica afectando la comunicación entre las neuronas. Nosotros estamos interesados en determinar si la activación de la vía Wnt previene el daño sináptico en la transmisión glutamatérgica inducido por oligómeros de Aβ Para demostrar que los ligandos Wnt regulan de forma aguda la transmisión sináptica glutamatérgica se realizaron tratamientos con diferentes ligandos Wni a rebanadas de hipocampo mientras se monitoreaba electrofisiológicamente la transmisión sináptica glutamatérgica en el circuito CA3-CA1. Se determinó que el ligando canónico Wnt-7a y nocanónicos Wnt-5a son capaces de regular positivamente las corrientes glutamatérgicas.
Específicamente Wni-5a aumenta las corrientes tipo NIMDARs, efecto que requiere un aumento post-sináptico del calcio intracelular.
Además, determinamos que los oligómeros de Aβ inducen una clara depresión de las respuestas evocadas, afectando principalmente la transmisión glutamatérgica tipo NMDAR.
La activación de la vía Wnl por el ligando Wnt-5a previene parcialmente el daño sináptico inducido por oligómeros de Aβ.
Esta nueva función de la vía Wnt podría tener importantes consecuencias en la regulación de la transmisión sináptica basal y en la plasticidad sináptica, entregando un
mecanismo para la señalización Wnt en la modulación aguda de funciones cerebrales y en la prevención de los efectos deleterios inducidos por los oligómeros de Aβ a nivel sináptico.