masterThesis
Síntese e avaliação do potencial biológico de novos derivados N-fenacilados do aza-biciclo pirrolidino [3,2-d] isoxazolina
Registro en:
Lima Dias Cabral, Nadia; Rodolfo de Faria, Antônio. Síntese e avaliação do potencial biológico de novos derivados N-fenacilados do aza-biciclo pirrolidino [3,2-d] isoxazolina. 2005. Dissertação (Mestrado). Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2005.
Autor
Lima Dias Cabral, Nadia
Institución
Resumen
Diante de trabalhos anteriores do nosso grupo de pesquisas, em que foram obtidos derivados
N-(benzoil)-pirrolidino[3,2-d]isoxazolinas 40, com excelentes atividades biológicas, por meio
de reações de cicloadição 1,3-dipolar de enecarbamatos e enamidas endocíclicas de 5
membros, vislumbramos a obtenção dos derivados N-(fenacil)-pirrolidino[3,2-d]isoxazolinas
41, utilizando-se como produto de partida a isoxazolina bicíclica pirrolidínica. Inicialmente,
tentou-se a síntese de uma enamina endocíclica N-fenacilada, que atuaria como dipolarófilo
na reação de cicloadição, porém o único produto isolado e em baixo rendimento, foi o pirrol
N-fenacilado juntamente com produtos de degradação, fato este, atribuído à alta reatividade
da enamina formada, quando comparada ao enecarbamato, daí utilizarmos o enecarbamato
(N-CBz) nas reações deste trabalho. O enecarbamato utilizado foi o N-(benziloxicarbonil)-2-
pirrolina, pois com ele, pudemos obter o seu cicloaduto correspondente 43 (contendo o
grupamento protetor benziloxicarbonila). Este cicloaduto, após hidrogenólise do grupamento
CBz, com Pd(OH)2 a 5% sob carvão ativado e hidrogênio no meio reacional, nos forneceu
quantitativamente, o cicloaduto desprotegido o qual foi submetido à reação de N-fenacilação
com haletos de fenacila, sendo produzidas novas isoxazolinas bicíclicas N-fenaciladas 46, 47
e 48 com a peculiaridade de possuírem no nitrogênio (N6) a função amina terciária,
conferindo à molécula, propriedades químicas diferentes, quando comparada com os
derivados isoxazolínicos (com função amida) já obtidos no grupo. Estes derivados 46, 47 e
48, foram devidamente caracterizados por métodos espectrométricos, sendo que, 47 e 48
foram submetidos a um screening antimicrobiano qualitativo e mostraram atividade contra
Sarcina lutea, S. aureus, M. luteus, Bacillus subtilis, Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium smegmatis e contra M. luteus, S. lutea e Mycobacterium tuberculosis,
respectivamente. Posteriormente, os ésteres foram submetidos à reação com hidrazina 25%
em meio etanólico, mas dos três derivados obtidos, apenas um, a hidrazona/ácido 49, foi
devidamente isolada e identificada. Com a hidrazona/ácido 49, realizou-se uma avaliação da
toxicidade aguda, através de ensaios preliminares em camundongos, revelando-se, esta ser
uma substância muito ativa no SNP e principalmente a nível de SNC, onde efeitos
depressores e excitatórios foram observados, predominando os excitatórios conforme o
aumento da dose administrada. A hidrazona/ácido 49 obtida, poderá ser usada para futura
obtenção de aminoácido não-natural, após clivagem redutiva do núcleo isoxazolínico e este,
por sua vez, pode ser precursor de seu respectivo alquil-imínio, servindo como importante
intermediário na síntese de uma série de derivados pirrolidínicos potencialmente bioativos