Orientadores: Everardo Magalhães Carneiro, Rosane Aparecida Ribeiro, Ivan Moll QuesadaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: A obesidade e o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) vem crescendo consideravelmente em todo mundo, devido principalmente as alterações no estilo de vida e consumo de dietas hipercalóricas. O DM2 caracteriza-se por uma falha na secreção e ação da insulina, além de elevação nos níveis de glucagon, culminando em hiperglicemia e desenvolvimento de complicações cardíacas, renais, visuais, etc. Diversas estratégias que modulam a secreção e ação da insulina/glucagon vem sendo estudadas no tratamento do DM2 e obesidade, dentre os quais destacamos os ácidos biliares. Os ácidos biliares são compostos derivados do colesterol que auxiliam no processo digestivo e, atualmente, são reconhecidos como sinalizadores endócrinos que regulam o metabolismo energético, glicêmico e lipídico. O ácido biliar conjugado a taurina (TUDCA) apresenta atividade de chaperona química, levando a redução do estresse de reticulo em diversos tipos celulares, incluso células beta pancreáticas. Contudo, o papel do TUDCA na manutenção da homeostase glicêmica não foi completamente elucidado. Neste trabalho, usando camundongos C57BL6 submetidos ou não a dieta hiperlipidica, buscamos investigar os efeitos do TUDCA na secreção e degradação de insulina, bem como na secreção de glucagon. A exposição de ilhotas pancreáticas ao TUDCA leva a uma potencialização na secreção de insulina estimulada por glicose, efeito não acompanhado de alterações eletrofisiológicas mas dependente do aumento intracelular de AMPc. Em camundongos tratados com dieta hiperlipídica e suplementados com TUDCA durante 15 dias, observamos melhora na tolerância a glicose e sensibilidade a insulina, acompanhado de aumento na expressão hepática da IDE e degradação da insulina. Finalmente, a exposição de ilhotas pancreáticas, assim como linhagem de células alfa pancreáticas alfa-TC1-9 ao TUDCA, levou a uma redução na secreção de glucagon frente a glicose, efeito acompanhado de redução nas oscilações intracelulares de cálcio e abertura dos canais de KATP. Portanto, concluímos que o TUDCA leva ao aumento na secreção de insulina estimulada por glicose, além de regular o clearance de insulina via aumento da expressão hepática da IDE. Além disso, o TUDCA contribui na manutenção da homeostase glicemia via redução na secreção de glucagon estimulada por glicose, demonstrando ser uma possível ferramenta no tratamento da obesidade e DM2Abstract: Obesity and type 2 diabetes mellitus (DM2) have been growing considerably worldwide, mainly due to changes in lifestyle and consumption of hypercaloric diets. DM2 is characterized by a failure in insulin secretion and signaling, besides elevation in glucagon levels, culminating in hyperglycemia and the development of cardiac, renal, visual complications, etc. Several strategies that modulate the secretion and action of insulin / glucagon have been studied in the treatment of DM2 and obesity, among which we highlight the bile acids. Bile acids are cholesterol-derived compounds that help in the digestive process and are now recognized as endocrine signals that regulate energy, glycemic and lipid metabolism. Taurine-conjugated bile acid (TUDCA) exhibits chemical chaperone activity, leading to the reduction of reticulum stress in several cell types, including pancreatic beta cells. However, the role of TUDCA in the maintenance of glycemic homeostasis has not been explored. In this study, using C57BL6 mice submitted or not the high fat diet, we sought to investigate the effects of TUDCA on insulin secretion and degradation, as well as on glucagon secretion. Exposure of pancreatic islets to TUDCA potentiates glucose-stimulated insulin secretion, an effect not accompanied by electrophysiological changes but dependent on intracellular increase in cAMP. In mice treated with a high fat diet supplemented with TUDCA for 15 days, we observed an improvement in glucose tolerance and insulin sensitivity, accompanied by increased hepatic expression of IDE and insulin degradation. Finally, exposure of pancreatic islets, as well as the linea alpha-TC1-9, reduces glucagon secretion stimulated by glucose, an effect accompanied by reduction in intracellular calcium oscillations and opening of KATP channels. Therefore, we conclude that TUDCA leads to increased glucose-stimulated insulin secretion and regulates insulin clearance through increased hepatic expression of IDE. In addition, TUDCA contributes to the maintenance of glycemic homeostasis through reduction in glucagon secretion stimulated by glucose, proving to be a possible tool in the treatment of obesity and DM2DoutoradoFisiologiaDoutor em Biologia Funcional e Molecular2013/01318-4FAPESPCNPQCAPES