Orientador: Gabriela CastellanoTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: O conectoma cerebral refere-se ao mapeamento dos circuitos neurais com os objetivos de 1) identificar regiões que dão suporte às atividades mentais e comportamentais, e 2) detectar alterações nesses circuitos que levam a distúrbios de ordem psiquiátrica e neurológica. Na prática, os estudos de conectoma cerebral consistem na integração de técnicas multimodais de imageamento como ressonância magnética (RM), eletroencefalograma (EEG) e magnetoencefalograma (MEG) com o intuito de estimar os tipos e os níveis de conexão entre regiões cerebrais remotas. Essa "conectividade" entre regiões cerebrais é geralmente classificada em três tipos: anatômica, funcional e efetiva. No presente trabalho, as técnicas de conectividade, usando dados de MR, foram aplicadas na comparação de grupos saudáveis e patológicos. Pela técnica de conectividade anatômica observou-se anomalias na substância branca de pacientes com mutação no gene SPG11. Essa anomalias foram detectadas através da redução da anisotropia fracional (FA) e aumento da difusividade média (MD), difusividade radial (RD) e difusividade axial (AD) em regiões subcorticais dos lobos temporal e frontal, bem como no giro do cíngulo, cuneus striatum, corpo caloso e tronco cerebral. Tais achados indicam que o dano neuronal é mais difuso do que indicava a literatura. Um segundo estudo de conectividade anatômica demonstrou que esses índices de difusividade não foram robustos para diferenciar idosos com e sem diagnóstico de depressão indicando a necessidade de avanços na formulação de novos índices com maior sensibilidade. A técnica de conectividade funcional foi empregada em três estudos. No primeiro, observou-se que pacientes com epilepsia de lobo temporal medial unilateral apresentam redução da conectividade funcional durante a execução de tarefas de memória verbal e visual. Essa redução foi predominantemente ipslateral à lesão e associada ao material-específico utilizado no teste de memória. No segundo estudo, verificou-se uma redução dos padrões de conectividade funcional hipotalâmica em sujeitos obesos e a sua parcial elevação após a cirurgia bariátrica concomitantemente à redução de indicadores bioquímicos de inflamação. No terceiro estudo, observou-se que pacientes com doença de Alzheimer apresentaram elevação dos níveis de conectividade funcional na rede saliente (Salience Network) e redução na rede de modo padrão (Default-mode network). Adicionalmente, verificou-se nos pacientes a correlação positiva da síndrome hiperativa com os níveis de conectividade funcional no cíngulo anterior e em áreas da ínsula direita. O conjunto desses resultados ilustra um possível significado clínico para futuro diagnóstico e tratamento da doença de Alzheimer. Pela técnica de conectividade efetiva observou-se que em função do envelhecimento sadio há uma mudança dos parâmetros de conectividade durante a codificação de palavras com conteúdo emocional. A influência do hipocampo sobre a amígdala ipslateral é reduzida nos sujeitos mais velhos enquanto a influência da amígdala direita sobre o hipocampo direito é elevada. Tais achados reforçam a tese da ininterrupta plasticidade etária e da dinâmica cerebral normal. Essa mesma técnica foi também empregada para demonstrar os diferentes padrões de influência entre os lobos frontal e temporal de pacientes com ELTM esquerda e sujeitos controle. Encontrou-se alteração nos padrões de conectividade efetiva dos pacientes, indicando que estes podem ser potenciais biomarcadores para a epilepsiaAbstract: Connectome refers to the neural circuitry mapping aiming to identify brain regions that support mental and behavioral functions as well as to detect circuit changes that are linked to psychiatric or neurologic disorders. In practice, connectome studies link several neuroimaging approaches such as MRI, EEG and MEG by means of the estimation of connections among remote brain regions. This "connectivity" among brain regions is usually classified as anatomic, functional or effective. In this work, the technique of connectivity, using MR data, was applied to compare healthy and pathological groups. By means of the anatomical connectivity abnormalities in the white matter of patients with SPG11 mutation were observed. These abnormalities were expressed as the reduction of the levels of fractional anisotropy (FA) and the increase in mean (MD) and radial diffusivities (RD) in sub-cortical regions of temporal and frontal lobe as well as in cingulated gyrus, cuneus, striatum, corpus callosum and brainstem. These findings suggest that neuronal damage/dysfunction is more widespread than previously recognized in this condition. Another anatomical connectivity study showed that such indices of diffusivity were not robust to statistically differentiate between old subjects with and without depression. This lacking on finding differences between both groups indicates that new indices of diffusivity have to emerge in order to provide complementary information about brain subtle microstructures. Functional connectivity was applied to three studies. In the first study, it was observed that patients with unilateral medial temporal lobe epilepsy presented lower levels of functional connectivity during visual or verbal memory tasks. Such reduction was ipsilateral to the side of the lesion and associated to the specific-material used in the memory task. In the second work, the levels of functional connectivity were reduced in hypothalamic regions of obese patients but a partial reversibility of hypothalamic dysfunction was observed after bariatric surgery. In the third, patients with Alzheimer disease presented higher values of functional connectivity in the salience network and a reduction of connectivity values in the default-mode network. Also in these patients, significant correlations between the levels of hyperactivity syndrome and the salience network were observed in the anterior cingulate cortex and right insula areas. These results indicate the potential clinical significance of resting state alterations in future diagnosis and therapy of Alzheimer disease. The effective connectivity approaches demonstrated that old and young subjects have significant differences when encoding words with emotional contents. The influence of the hippocampus on the ipsilateral amygdale was lower for older subjects whereas the influence of the right amygdale on the right hippocampus was increased for these subjects. These findings suggest that brain plasticity also happens as function of age. The same approach was used to estimate the influence from frontal to temporal lobes in patients with left MTLE compared to healthy subjects. The patterns of effective connectivity were changed in patients and may be potentially considered as biomarkers for epilepsyDoutoradoNeurocienciasDoutor em Ciências