Orientador: Margareth Castro OzeloDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: Uma das principais complicações associadas ao tratamento da hemofilia A consiste no desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos direcionados contra o fator VIII infundido. O tratamento de eleição para pacientes com hemofilia e inibidor é a imunotolerância (IT), que consiste na infusão do concentrado de fator deficiente, na tentativa de dessensibilizar o paciente, com taxas de sucesso de aproximadamente 70%. A presença de inibidores de longa duração na população adulta tem sido associada a uma menor chance de resposta à IT. No Brasil, a IT tornou-se disponível apenas em 2011. Dessa forma, quase todos os pacientes com inibidores permaneceram com essa complicação por muito tempo. Objetivos: a) descrever a resposta ao tratamento de imunotolerância em pacientes adultos, com Hemofilia A e inibidor nos diferentes centros de hemofilia no Brasil; b) determinar o custo-efetividade da IT; c) analisar os episódios de sangramentos pré, durante e após a IT. Métodos: estudo multicêntrico, observacional, retrospectivo e prospectivo, realizado entre maio e novembro de 2015, em pacientes adultos, com hemofilia A e inibidor de alta resposta (>5UB/mL), submetidos ao tratamento de IT pela primeira vez. Os dados demográficos e clínicos foram coletados a partir dos prontuários e da avaliação clínica. O protocolo de baixas doses foi inicialmente utilizado para todos (25-50UI/kg, 3 vezes por semana), com diferentes concentrados de fator VIII derivados de plasma, contendo ou não fator de von Willebrand, ou concentrado de Fator VIII recombinante. Resultados: 56 pacientes adultos foram submetidos à IT no Brasil e, destes, 30 foram incluídos neste estudo. Foram analisados a frequência de episódios de sangramento, o consumo total de fatores de coagulação, incluindo concentrados de fator VIII e agentes de bypass, nos 12 meses pré-IT, durante a IT e durante cada ano de acompanhamento após a IT, bem como o custo desses produtos. A mediana de idade ao início da IT foi de 33 anos (19-51), e a mediana do título de inibidor foi de 6,1UB/mL (0,9-20,8). A mediana do pico histórico foi de 48UB/mL (5-590), com mediana de tempo de presença de inibidor de 13 anos (5-22). Apresentaram sucesso completo à IT 14 pacientes (46,6%) e sucesso parcial 9 (30%), com título de inibidor < 5UB/mL, que não usam mais agentes de bypass. Do total, 23 pacientes (76,6%) interromperam o uso de agentes de bypass em um período mediano de 2 meses (0 - 18 meses) após o início da IT. Houve redução significativa tanto da taxa anual de sangramento total (ABR) quanto da taxa anual de sangramentos articulares (AJBR) entre todos pacientes, quando comparamos 12 meses pré-IT e durante a IT. Conclusão: O tratamento de IT em pacientes adultos é viável para erradicação do inibidor, mesmo naqueles pacientes que apresentem fatores de pior prognóstico. Observou-se uma redução significativa na mediana de custo com fatores de coagulação, o que é importante, mesmo em países desenvolvidos. Nossa análise apresenta uma contribuição para encorajar os tratadores a indicar, sempre que possível, este tratamento aos pacientes adultos, com hemofilia A e inibidor de alta respostaAbstract: Introduction: Inhibitor to factor VIII (FVIII) development is the most important complication of hemophilia A (HA) treatment, and consist in antibodies directed against factor VIII infused. Immune tolerance induction (ITI) is the choice therapy to eradicate these antibodies, with success rates of ~70%. The presence of long-lasting inhibitors in adult HA population has been associated with poor ITI outcome. In Brazil, ITI became available only in 2011. Thus, almost all inhibitors patients remained with this complication for long time. Objectives: a) describe the response to treatment of immune tolerance in adult patients with hemophilia A and inhibitors in different hemophilia centers in Brazil. b) determine the cost effectiveness of ITI c) analyze the episodes of bleeding pre, during and after it. Methods: multicenter, observational, retrospective and prospective study conducted from May to November / 2015 in adult patients with hemophilia A and inhibitor of high response (> 5BU.mL-1) submitted to this treatment for the first time. Demographic and clinical data were collected from medical records and clinical evaluation. The low dose protocol was initially used for all (25-50UI / kg 3 times / week) with different plasma derived factor VIII concentrates, containing or not von Willebrand containing factor or recombinant factor VIII concentrate. Results: 56 patients underwent to ITI in Brazil, and among these patients, 30 were included in this study. We analyzed the frequency of bleeding episodes, the total consumption of coagulation factors, including factor VIII concentrate and bypassing agents in the 12 months pre ITI, during ITI and each year of follow-up after IT and the cost of these products. The median age of ITI onset was 33 years (19-51), and median inhibitor titer was 6.1BU.mL-1 (0.9-20.8). The median historical peak titre was 48BU.mL-1 (5.5-590), with median history of inhibitor for 13 years (5-22). Fourteen patients (46.6%) achieved complete response to ITI with median of 5.5 months (0.5-27). Nine patients achieved partial success to ITI, with inhibitor titre <5BU.mL-1 and are no longer using bypassing agents. Thus, 23/30 (76.7%) patients discontinued use of bypassing agents in a median period of 2 months (0-18). Among all 30 patients, the annualized bleeding rate (ABR) decreased more than three times comparing 12 months pre and during ITI. Notably, among patients with complete and partial success, no significant difference was observed between the median cost of 12 months before and during ITI period. Conclusion: Collectively, these data support the indication of ITI to poor risk group defined by age and duration of inhibitor. This study indicated that ITI treatment in adult HA patients is clinically effective and cost-effectiveMestradoClinica MedicaMestra em Ciências