Orientador: Mônica Barbosa de MeloTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Embora a anemia falciforme (AF) resulte da homozigose de uma única mutação, na posição 6 do locus da ?-hemoglobina, fenotipicamente, é uma doença muito heterogênea, de modo que diferentes pacientes apresentam evoluções clínicas significativamente distintas. Praticamente todos os órgãos podem ser afetados pela oclusão vascular, merecendo destaque o Sistema Nervoso Central (SNC), onde são observados acidentes isquêmicos transitórios, infartos e hemorragia cerebral, os quais acometem aproximadamente 25% dos pacientes com AF. As complicações neurológicas são graves, podendo ser fatais em até 15% dos casos. A identificação precoce de pacientes com anemia falciforme suscetíveis ao Acidente Vascular Cerebral (AVC) poderia diminuir os riscos, possivelmente prevenir a recorrência de infartos e potencialmente reduzir sua incidência. Portanto, estudos que visem identificar novos grupos de risco para o desenvolvimento de AVC em pacientes com anemia falciforme seriam fundamentais para otimizar o controle clínico desta enfermidade, sendo uma dessas vias a abordagem molecular deste grupo de pacientes. Desta forma, propusemos a investigação da presença de variação no número de cópias alélicas ou "Copy Number Variation" (CNV), utilizando-se lâminas de alta densidade (microarrays), com o objetivo de identificar regiões do genoma, potencialmente envolvidas com o risco aumentado de AVC em pacientes com anemia falciforme. Este trabalho propôs ainda avaliar os aspectos populacionais relativos à população brasileira. É de grande interesse nos estudos de genética humana entender a manifestação de dado fenótipo em populações distintas, e se a associação de variantes em uma população pode ser extrapolada para outras. A anemia falciforme fornece um modelo nesse intento, passível de ser extrapolado para doenças complexas dado ser um grupo de origem bem conhecida, exemplo clássico de seleção balanceada em humanos, primeira doença a ter base molecular desvendada e ser de herança mendeliana. Observou-se marcante diferença na ancestralidade de indivíduos afetados por AF brasileiros em relação a norte-americanos, tanto no genoma geral, quanto no cromossomo 11. Chegou-se a uma listagem de regiões com variações no número de cópias potencialmente associadas ao AVC em ambas as populaçõesAbstract: Although sickle cell anemia results from homozygosity for a single mutation at position 6 of gamma-hemoglobin locus, this disease presents high heterogenity in phenotype, so that different patients may have significantly different clinical outcomes. Virtually all organs may be affected by vascular occlusion, with emphasis on the Central Nervous System (CNS), where are observed transient ischemic attacks, stroke and cerebral hemorrhage, which affect approximately 25% of patients with SCA. Neurological complications are serious and can be fatal in up to 15% of cases. Early identification of patients with sickle cell anemia, susceptible to stroke (CVA) could reduce the risk, possibly preventing the recurrence of heart attacks and potentially reduce their incidence. Therefore, studies aimed at identifying new risk groups for development of stroke in sickle cell patients would be essential to optimize the clinical management of this disease, one of these pathways the molecular approach of this group of patients. Thus, we propose to investigate the presence of copy number variation in allele or "Copy Number Variation" (CNV), using high density microarray in order to identify genomic regions potentially involved in the increased risk of stroke in sickle cell patients. The present work also proposes to assess the Brazilian population genetic aspects. It is highly desirable in human genetics to unveil the manifestation of a given phenotype in distinct populations, as well as whether an association identified on a specific population may hold to other populations. Sickle cell anemia provides a model for this purpose, and may be extrapolated to complex diseases given its well known geographical region, and for being a classic case of balanced selection in humans, the first disease to have its molecular mechanism unraveled, and a Mendelian trait. Ancestral components markedly differ in Brazilian SCA patients compared to the United States subjects on both the genomic landscape and the local ancestry on chromosome 11. Here we present a list of CNV events potentially associated to stroke on both populationsDoutoradoGenetica Animal e EvoluçãoDoutor em Genetica e Biologia Molecular140967/2012-52012/06438-5FAPESPCNPQ