Orientador: Pedro Luiz RosalenTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de PiracicabaResumo: O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade e possíveis mecanismos de ação dos compostos isolados de própolis brasileiras sobre a modulação do processo inflamatório. As atividades anti-inflamatórias dos compostos vestitol e neovestitol, isolados da própolis vermelha brasileira e do cinamoiloxi-mammeisina (CNM), isolado da geoprópolis de Melipona scutellaris, foram avaliadas e os seguintes resultados obtidos: 1) O composto vestitol apresentou atividade inibitória sobre a migração de neutrófilos induzido por LPS ou mBSA, bem como sobre a liberação das quimiocinas CXCL1/KC e CXCL2/MIP-2 in vivo e in vitro. Foi também observado que o tratamento com vestitol reduziu o rolamento e adesão de leucócitos na microcirculação mesentérica de camundongos. Quanto à sua atividade em neutrófilos in vitro, o vestitol reduziu a quimiotaxia de neutrófilos induzida por CXCL2/MIP-2 e LTB4 e bloqueou o influxo de cálcio nestas células. Não foi constatada alteração da expressão do receptor CXCR2 com o pré-tratamento de vestitol. 2) Em relação ao composto neovestitol, foi verificada que a sua administração reduziu a migração de neutrófilos, o rolamento e adesão de leucócitos e a expressão de ICAM-1 em camundongos desafiados com LPS. No que diz respeito à liberação de TNF-?, CXCL1/KC e CXCL2/MIP-2, não foi constatada atividade do neovestitol sobre estes mediadores inflamatórios. Além disso, o composto não alterou a expressão de ICAM-1 in vitro. Por outro lado, foi observado que a administração de um inibidor da óxido nítrico sintetase, aboliu o efeito anti-inflamatório do neovestitol sobre a migração de neutrófilos. No modelo de artrite induzida por colágeno, a administração diária do neovestitol pelo período de 12 dias, reduziu o escore clinico de artrite dos animais, as lesões articulares e a liberação de IL-6. 3) Em relação aos resultados obtidos com o composto CNM, foi observado que a sua administração reduziu a migração de neutrófilos na cavidade peritoneal e articular, bem como a liberação de TNF-? e CXCL2/MIP-2 in vivo e in vitro. Foi verificado também, que o CNM reduziu a expressão das proteínas fosforiladas ERK 1/2, JNK, p38 MAPK e c-jun em macrófagos RAW 264.6. Da mesma forma, o CNM reduziu a ativação de NF-?B, entretanto, não alterou a degradação de I?B? e a translocação de p65 nuclear. Portanto, conclui-se que a própolis brasileira é uma importante fonte de compostos ativos com potencial biológico e que os compostos isolados delas como vestitol, neovestitol e CNM, são promissores agentes anti-inflamatórios com mecanismos distintos e de interesses para os desfechos de processos inflamatórios agudos ou crônicos, com possibilidades de uso terapêuticoAbstract: The objective of this study was to evaluate the activity and possible mechanisms of action of compounds isolated from Brazilian propolis on modulation of the inflammatory process. The anti-inflammatory activities of vestitol and neovestitol, isolated from Brazilian red propolis and cinnamoyloxy-mammeisin (CNM), isolated from Melipona scutellaris geopropolis were evaluated and the following results were observed: 1) Vestitol had inhibitory activity against LPS or mBSA induced neutrophil migration as well as on the release of chemokines CXCL1/KC and CXCL2/MIP-2 in vivo and in vitro. It was also found that treatment with vestitol reduced leukocytes rolling and adhesion in mice mesenteric microcirculation. Regarding the activity on neutrophil in vitro, vestitol reduced CXCL2/MIP-2 and LTB4 induced neutrophils chemotaxis and blocked the calcium influx in these cells. No change was observed in CXCR2 receptor expression with vestitol pretreatment. 2) The administration of neovestitol reduced neutrophil migration, leukocytes rolling and adhesion and ICAM-1 expression in mice challenged with LPS. Despite the release of TNF-?, CXCL1/KC and CXCL2/MIP-2, we found no activity of neovestitol on these inflammatory mediators. Furthermore, the compound did not alter the in vitro ICAM-1expression. Moreover, it was observed that administration of a nitric oxide sintase inhibitor abolished the anti-inflammatory effect of neovestitol neutrophils migration. In the of collagen-induced arthritis model, it was found that the daily administration of neovestitol for 12 days, reduced the clinical arthritis score of the animals, joint injury and IL-6 release. 3) Regarding the results obtained with CNM, it was found that administration reduced neutrophil migration into the peritoneal and joint cavity, as well as TNF-? and CXCL2/MIP-2 release in vivo and in vitro. Concerning mechanism of action, it was found that CNM reduced the expression of the phosphorylated proteins ERK 1/2, JNK, p38 MAPK and c-jun in RAW 264.6 macrophages. Furthermore, it was observed that CNM reduced NF-kB activation, however, did not affect the I?B? degradation and p65 nuclear translocation. Thus, we conclude that Brazilian propolis is an important source of active compounds with biological potential. Also, some of isolated compounds such as vestitol, neovestitol and CNM are promising anti-inflammatory agents with distinct mechanisms of action with possible therapeutic use in acute or chronic inflammatory processesDoutoradoFarmacologia, Anestesiologia e TerapeuticaDoutor em Odontologia2012/01365-0, 2012/22378-2FAPESP