| dc.description | En neuronas, así como en otras células somáticas la progresión a través de la fase G1 del ciclo celular depende de la actividad de las enzimas CDK4 y CDK6, y luego, de CDK2. La familia INK4 incluye a cuatro polipéptidos, p16, p15, p18 y p19, los cuales se unen e inhiben específicamente CDK4/CDK6. A pesar de ser estructuralmente redundantes e igualmente potentes como inhibidores, cada uno se expresa diferencialmente durante el desarrollo en ratón. Además, distintos inhibidores han sido implicados en la inducción de la diferenciación terminal, la senescencia y la apoptosis. La gran diversidad en el patrón de expresión, sugirió que estos inhibidores podrían tener funciones específicas de tipo celular o de tejido. En el sistema nervioso central p19 es una de las INK4 mayoritaria. Es expresada tempranamente durante el desarrollo en el cerebro y allí su expresión es mantenida en la adultez. Aparte de sus roles fisiológicos, las proteínas INK4 se encuentran comúnmente perdidas o inactivadas por mutaciones en diversos tipos de cáncer. En este estudio, investigamos el rol de p19 en la respuesta celular frente al daño del DNA con distintos agentes genotóxicos en células de neuroblastoma humano SHSY5Y y otros tipos celulares. Al contrario de las otras INK4, solamente la expresión de p19 es periódica a lo largo del ciclo. En este trabajo demostramos que p19 es la única INK4 cuya expresión es inducida por UV en células de neuroblastoma, que esta inducción se da a nivel transcripcional y que requiere parcialmente la síntesis de proteínas. Además, observamos la translocación de p19 desde el citoplasma al núcleo luego de la irradiación con UV. La sobrexpresión de p19 claramente reduce la apoptosis inducida por el daño y mejora la eficiencia de la reparación del DNA. Experimentos llevados a cabo con mutantes de CDK4, con mimosina o en células Saos-2, sugieren que estos efectos de p19 serían independientes de su rol como controlador del ciclo. Además, con ensayos clonogénicos y de supervivencia celular, observamos que p19 influencia la sensibilidad celular a largo plazo y confiere resistencia al estrés genotóxico. Estos resultados descubren una nueva función de p19 como regulador del nivel de apoptosis inducida por daño en el DNA, sugiriendo que p19 protegería a las células de morir por apoptosis mediante el aumento en la eficiencia de reparación del DNA. Postulamos que p19 pertenecería a una red proteica integrando la reparación del DNA, la apoptosis y los checkpoints del ciclo celular para mantener la integridad genómica. | |
