Estudio conformacional y electrónico de la feromona sexual de la procesionaria del pino, acetato de (Z)-13-hexadecen-11-inilo, y sus análogos : relación estructura/actividad feromonal

Abstract

En esta tesis se realizó un estudio teórico de las propiedades estructurales y electrónicas del componente mayoritario (acetato de (Z)-13-hexadecen-11-inilo) de la feromona sexual de la hembra de Thaumetopoea pityocampa y sus derivados análogos, obtenidos por modificaciones de átomos o grupos de átomos en la molécula de feromona natural. La Thaumetopoea pityocampa es un lepidóptero conocido como plaga de los pinos y produce un importante daño económico. Con el objeto de profundizar en el conocimiento de la relación existente entre la estructura electrónica molecular y la actividad biológica se analizaron 21 análogos de la feromona sexual. La actividad biológica de estas moléculas ha sido determinada en los laboratorios del Departamento de Química Orgánica Biológica del Instituto de Investigaciones Químicas y Ambientales de Barcelona, sede del codirector de esta tesis, a través del registro electroantenográfico de la respuesta de los receptores de las antenas de los machos a un estímulo de tipo químico (vapores de feromona y/o análogos). Los estudios teóricos de la molécula de feromona y sus derivados análogos se iniciaron con una exploración a un nivel muy sencillo y económico de cálculo (métodos semiempíricos AM1 y PM3) que permitió seleccionar un conjunto de conformaciones separadas por un “gap” energético de unas pocas kcal/mol, a las que podría accederse fácilmente por rotación de enlaces sencillos, cuando la molécula se enfrenta al receptor. Posteriormente, se estudió a mayor nivel de cálculo la estructura electrónica de estos compuestos en el marco de la teoría del funcional de la densidad y teoría de átomos en moléculas (AIM) a nivel B3LYP/6-31++G **//B3LYP/6-31G*. Además, fueron calculados y comparados los mapas de potencial electrostático molecular (MEP) de la feromona y todos los análogos obtenidos por modificaciones químicas en diferentes zonas de la molécula, priorizando las regiones correspondientes al grupo acetato y al grupo enino, presentes en la feromona natural. Se exploraron la sustitución de átomos de hidrógeno del grupo metilo en la función acetato por sustituyentes atrayentes de electrones (es decir, átomos de halógeno), así como el efecto de sustitución de hidrógeno por sustituyentes donantes de electrones (efecto + I) sobre el grupo metilo. Asimismo se estudió el efecto de la sustitución de los átomos de oxígeno, tanto en el oxígeno carbonílico como en el oxígeno alcoxílico, por azufre en el mencionado grupo acetato. De la misma manera se examinó el efecto del acortamiento/alargamiento de las cadenas hidrocarbonadas central y del extremo no polar. Finalmente se analizaron las consecuencias de las modificaciones introducidas en el grupo enino de la feromona, sustitución de átomos de hidrógeno por flúor y eliminación del doble enlace conjugado. Se realizó un análisis detallado de la naturaleza de los enlaces químicos de estas moléculas usando parámetros topológicos de la distribución de la densidad de carga electrónica; se clasificaron los puntos críticos de la distribución y se calcularon las propiedades locales como son: la densidad de carga electrónica, el Laplaciano de la densidad electrónica, las densidades locales de energía cinética y de energía potencial, así como también la densidad local de energía electrónica, todas evaluadas en los puntos críticos de enlace (PCE). Se determinaron también las propiedades atómicas (población electrónica, carga atómica, energía electrónica, volumen atómico y momento dipolar atómico) obtenidas por integración sobre la cuenca atómica de átomos seleccionados de la feromona y sus análogos. Estas propiedades fueron calculadas en el sitio atómico de la sustitución (con respecto a la feromona sexual) y átomos vecinos y analizadas en relación con la disminución de la actividad biológica de los análogos respecto de la feromona, analizando también las posibles interacciones de estos con la proteína enlazante de la feromona, PBP, de sus siglas en inglés Pheromone Binding Protein. Igualmente, fue analizada la topología del Laplaciano de la densidad electrónica para localizar las regiones susceptibles de ataque electrofílico (por átomos deficientes de electrones o dadores de hidrógeno) y de ataque nucleofilico sobre el carbono carbonílico/tiocarbonílico. Los resultados indican que el cambio en las propiedades atómicas, como la población electrónica y volumen atómico, son indicadores sensibles de la pérdida de actividad biológica de los análogos estudiados. La sustitución de átomos de hidrógeno por átomos electronegativos en la molécula de feromona reduce la capacidad aceptora de hidrógeno de los análogos en relación a la feromona. Esta situación se refleja en la disminución de la población electrónica en átomos de carbono y oxígeno en el grupo carbonílico del acetato y/o acetato sustituido. Además, el análisis de la topología del Laplaciano de la densidad de carga revela que en el grupo acetato modificado -por sustitución de átomos de hidrógeno por átomos de halógeno- se encuentran nuevos puntos críticos de concentración de carga en la capa de valencia, donde también pueden ocurrir ataques electrofílicos. En la región insaturada de la feromona se pudo comprobar los requerimientos de densidad de carga, momento dipolar y población electrónica, en los diferentes átomos que componen la región insaturada y sus átomos adyacentes. En esta región se postula la existencia de enlaces del tipo X-H…, donde los electrones pertenecen al sistema conjugado, cuya ausencia o modificación provoca importantes alteraciones y/o pérdida de la actividad biológica.

In this thesis, a theoretical study of the structural and electronic properties of the major component of the sexual pheromone of the female of Thaumetopoea pityocampa, (Z) -13-hexadecen-11-ynyl acetate, and its analogue derivatives, obtained by modifications of atoms or groups of atoms in the natural pheromone molecule. The Thaumetopoea pityocampa is a lepidopteran known as a pest of the pines and produces significant economic damage. In order to deepen the knowledge of the relationship between the molecular electronic structure and biological activity, 21 analogues of the sexual pheromone were analyzed.The biological activity of these molecules has been determined in the laboratories of the Department of Organic Biological Chemistry of the Institute of Chemical and Environmental Research of Barcelona, headquarters of the co-director of this thesis, through the electroantennography record of the antenna receptors response of the males to a chemical-type stimulus (vapors of pheromone and /or analogues).Theoretical studies molecules pheromone and its derivatives analogues were initiated with a very simple and economical computation (semi-empirical methods AM1 and PM3) that allowed selecting a set of conformations separated by an energy gap of a few kcal/mol, which could be easily accessed by simple link rotation, when the molecule faces the receptor. Subsequently, the electronic structure of these compounds was studied at a computing higher level within the framework of the Density Functional Theory and the Atom in Molecules (AIM) Theory at level B3LYP/6-31++G **//B3LYP/6-31G*. Additionally, Molecular Electrostatic Potential (MEP) maps of the pheromone and all the analogues obtained by chemical modifications in different areas of the molecule were computed and compared, prioritizing the regions corresponding to the acetate and the enin group, present in the natural pheromone. Furthermore, the substitution of hydrogen atoms from the methyl group in the acetate function by electron withdrawing substituents (ie, halogen atoms), as well as the replacement effect of hydrogen by electron donor substituents (+ I effect) as methyl group, were explored. Likewise, the effect of the substitution of the oxygen atoms, both in the carbonyl oxygen and in the alkoxylic oxygen, for sulfur in said acetate group was studied. In the same way, the effect of the shortening/elongation of the central hydrocarbon chains and the non-polar end was examined. Finally, the consequences of the modifications introduced in the enine group of the pheromone, substitution of hydrogen atoms by fluorine and elimination of the conjugated double bond were analyzed. Using topological parameters, such as electronic charge density, Laplacian, kinetic energy density, and potential energy density evaluated at bond critical points (BCP), were provide here a detailed analysis of the nature of the chemical of these molecules. In addition, the atomic properties (population, charge, energy, volume, and dipole moment) were determined on selected atoms. These properties were analyzed at the substitution site (with respect to the natural sex pheromone) and related to the biological activity and to the possible binding site with the pheromone binding protein, (PBP). Moreover, the Laplacian function of the electronic density was used to locate electrophilic regions susceptible to be attacked (by deficient electron atoms or donor hydrogen).and nucleophilic attack on carbonyl/thiocarbonyl carbon. The results indicate that the change in the atomic properties, such as electronic population and atomic volume, are sensitive indicators of the loss of the biological activity in the analogues studied here. The crucial interaction between the acetate group of the natural sex pheromone and the PBP is most likely to be a hydrogen bonding and the substitution of hydrogen atoms by electronegative atoms in the pheromone molecule reduces the hydrogen acceptor capacity. This situation is mirrored by the diminish of the electronic population on carbon and oxygen atoms at the carbonylic group in the halo-acetate group. Additionally, the modified acetate group (with electronegative atoms) shows new charge concentration critical points or regions of concentration of charge density in which an electrophilic attack can also occur. In the unsaturated region of the pheromone it was possible to verify the requirements of charge density, dipole moment and electronic population, in the different atoms that make up the unsaturated region and its adjacent atoms. In this region, the existence of bonds of type X-H ...π is postulated, where the electrons π belong to the conjugated system, whose absence or modification causes important alterations and / or loss of biological activity.