Tesis Doctorado
Role of toll-like receptors and nod-like receptors in the antitumor immune response to chemotherapy
Autor
Lavandero, Sergio
Zitvogel, Laurence
Universidad de Chile
Institución
Resumen
El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en
adultos y niños a lo largo de todo el mundo. Consiste en la generación rápida de
células anormales que crecen más allá de sus límites e invaden zonas
adyacentes en el organismo. Hasta hoy, el tratamiento del cáncer se basa
principalmente en la quimioterapia y radioterapia. Dichos tratamientos
supuestamente median sus efectos a través de la eliminación directa de las
células tumorales. Sin embargo, recientes evidencias demuestran que la terapia
contra el cáncer tiene un efecto adicional y decisivo, el cual consiste en que las
células tumorales tratadas con algunos regímenes de quimioterapia o
radioterapia, provocan una respuesta inmune que es requerida para el éxito del
tratamiento. Este éxito es mediado por las células dendríticas (DCs), sin
embargo se conoce muy poco respecto a qué receptores de estas células
median esta respuesta, y qué moléculas liberadas desde las células tratadas
con quimioterapia o radioterapia activan a estos receptores. El objetivo de este
trabajo se centró en determinar la interacción funcional entre compuestos
liberados por las células tratadas con quimioterapia o radioterapia, y receptores
presentes en las DCs, importantes para el efecto adyuvante del sistema
inmune.
En primer lugar, se identificó una vía para el reconocimiento de antígenos y la
activación de la respuesta inmune antitumoral. Dicha vía involucra la secreción
de la proteína tipo alarmina "high-mobility-group box 1" (HMGB1), desde las celulas tumorales tratadas con quimioterapia o radioterapia, y su interacción con
el receptor tipo ToIl 4 (TLR4) presente en las DCs. La activación de TLR4
resultó necesaria para la presentación eficiente de los antígenos provenientes
de células tumorales tratadas con quimioterapia o radioterapia. Además, al
bloquear la interacción HMGB1-TRL4 no sólo se suprimió la presentación
antigénica de las células tumorales sino también la activación y proliferación de
linfocitos T, comprometiendo la eficacia de la quimioterapia sobre la masa
tumoral y la sobrevida en modelos animales murinos.
En segundo lugar, se demostró que el tratamiento con quimioterapia o
radioterapia, provoca la liberación de ATP desde las células tumorales, el cual
activa receptores purinérgicos P2X7 presentes en las DCs. Esta interacción
activa a un complejo molecular llamado inflamasoma, el cual está compuesto
por el receptor tipo NOD (NLR) "pyrin domain containing-3 protein" (NALP3) y
caspasa-1 (casp-1), resultando en la secreción de la citoquina interleuquina-1
(IL-lí». La activación y proliferación de linfocitos T, inducida por las células
tumorales tratadas con quimioterapia o radioterapia, fue bloqueada en
hospederos deficientes en NALP3 o casp-1 (NaIp3 o Casp-V).
Consecuentemente con esto, la quimioterapia contra el cáncer resultó ser
ineficaz al tratar tumores establecidos en hospederos NaIpY' o Casp1.
En resumen, los resultados contenidos en este trabajo identifican dos puntos
cruciales para el efecto adyuvante del sistema inmune a la radioterapia y
quimioterapia: por una parte la liberación de HMG131 desde las células
tumorales tratadas con quimioterapia o radioterapia, el cual actúa sobre el TLR4 presente en las DCs, y por otra parte la liberación de ATP desde las células
tumorales tratadas con quimioterapia o radioterapia, el cual activa a los
receptores P2X7y el inflamasoma NALP3 en las DCs. Estos datos demuestran
que la muerte de estas células tumorales genera una respuesta inmune que
representa un proceso terapéuticamente relevante en el tratamiento del cáncer.